Scopri la Via Endogena del Colesterolo: Sintesi e Regolazione Svelate!

Il colesterolo è una molecola organica appartenente alla sottoclasse dei lipidi denominati steroidi. Nella fisiologia dell’organismo svolge alcune funzioni fisiologiche di fondamentale importanza, ma un suo accumulo eccessivo può risultare tossico. Può essere assunto tramite la dieta (esogeno) o può essere prodotto dal nostro corpo (endogeno). In questa trattazione ci concentreremo sulla sintesi endogena del colesterolo e sui particolari meccanismi di regolazione che vi sono alla base di tale sintesi, per comprendere come agiscono le statine in questi processi regolativi.

Sintesi Endogena del Colesterolo

La sintesi endogena del colesterolo si basa su una via che è controllata da un enzima, presente nelle membrane del RE, che ne limita la velocità, l’HMG CoA reduttasi. La regolazione di questo enzima avviene sia a livello trascrizionale (e qui vanno ad agire le statine) che a livello post-trascrizionale.

Per quanto riguarda il primo caso sappiamo che, a basse concentrazioni di steroli, dei fattori di trascrizione (SREBP) vengono attivati da una proteina associata al RE (Scap) per poi maturare nel Golgi e arrivare nel nucleo dove, attivano un «gene target» che porta alla sintesi della reduttasi e di altre proteine che sono coinvolte in una maggior sintesi ed assorbimento di steroli.

E’ stato sorprendentemente visto che gli ossisteroli aumentano la degradazione della reduttasi e, la ricerca di regolatori endogeni, unito alla conoscenza del fatto che la via biosintetica richiede molto O2, ha portato alla scoperta che alcuni intermedi metilati del colesterolo, come il lanosterolo, sono in grado di accelerare la degradazione della proteina, senza intaccare la regolazione trascrizionale.

Queste molecole, infatti, andando ad inibire Scap-SREBP e portando a degradazione la reduttasi, rompono il delicato meccanismo di regolazione. A tale proposito si sta cercando di migliorare l’efficacia delle statine. La cellula risponde quindi aumentando la sintesi di reduttasi, il che attenua in parte quello che è l’effetto del farmaco.

Funzioni e Metabolismo del Colesterolo

Il metabolismo del colesterolo ha lo scopo di impedire eccessive variazioni, in difetto o in eccesso, dei livelli di questo lipide nell'organismo. Il metabolismo del colesterolo coinvolge più organi. A monte troviamo l'intestino - che assorbe il colesterolo di origine alimentare proveniente dalla digestione dei cibi animali - ed il fegato, organo in grado di sintetizzare importanti quantità di colesterolo a partire dall'aceti-CoA derivato dal metabolismo dei vari nutrienti (carboidrati, proteine ed in particolare grassi).

A fronte di un apporto alimentare di circa 300 mg/die, il corpo di una persona adulta sintetizza ogni giorno circa 600-1000 mg di colesterolo. Ciò significa che l'influenza del colesterolo alimentare sulla colesterolemia totale (quantità di colesterolo nel sangue) è tutto sommato meno rilevante di quanto si possa credere, stimabile mediamente in un 30%.

Per questo motivo in alcune persone con il colesterolo alto la dietoterapia, da sola, non riesce a riportare nella norma la colesterolemia; l'organismo di queste persone, infatti, sintetizza quantità eccessive di colesterolo, per cui anche correggendo le abitudini alimentari il colesterolo nel sangue rimane elevato. Essendo un lipide, il colesterolo è insolubile in ambiente acquoso, quindi non può circolare libero nel sangue.

Il colesterolo assorbito dall'intestino viene riversato nel circolo linfatico sotto forma di chilomicroni; si tratta di aggregati lipoproteici formati da un cuore ricco di trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo e vitamine liposolubili, circondato da un guscio proteico. A livello delle vene succlavie, i chilomicroni si riversano nel torrente circolatorio in una forma ancora incompleta (chilomicroni nascenti); solo a seguito dell'interazione con altre lipoproteine plasmatiche, in particolare le HDL, i chilomicroni acquisiscono le apoproteine, C-II ed E: le prime sono necessarie per il loro riconoscimento da parte delle cellule, alle quali distribuiscono il proprio contenuto lipidico, mentre le apoproteine E servono al riconoscimento degli stessi a livello epatico.

I chilomicroni residui (detti rimanenze) vengono infatti intercettati dal fegato e rielaborati per la sintesi lipidica endogena. All'interno degli epatociti (le cellule del fegato) i trigliceridi vengono in parte utilizzati come riserva ed in parte degradati a scopo energetico. Il fegato assembla i trigliceridi ed il colesterolo di origine alimentare, derivati dai chilomicroni, con la quota da lui sintetizzata, racchiudendoli all'interno di lipoproteine a bassissima densità (dette VLDL).

Similmente ai chilomicroni, queste lipoproteine vengono immesse nel sangue in una forma nascente, si arricchiscono delle apoproteine necessarie (in particolare apo-C-II ed apo-E) e vengono trasportate ai vari tessuti, ai quali cedono il patrimonio trigliceridico diminuendo la propria densità. Si passa così dalle VLDL (Very Low Density Lipoprotein) alle IDL (Intermediate Density Lipoprotein) e alle LDL (Low Density Lipoprotein, povere di trigliceridi e cariche di colesterolo che trasportano e distribuiscono ai tessuti periferici).

Le IDL possono andare in contro a due diversi destini metabolici: essere intercettate dal fegato grazie alla presenza di apo-E, o trasformarsi a loro volta in LDL. Queste ultime distribuiscono il colesterolo alle varie cellule e da esse vengono inglobate.

Soprattutto a livello dei tessuti "avidi di colesterolo" (surreni, testicoli, ovaie, fegato) e in generale nelle varie cellule dell'organismo, esistono specifici recettori per le LDL, capaci di riconoscere le apoproteine B ed E. Il legame LDL - membrana plasmatica della cellula ricevente, avviene per mezzo dell'apo B-100. A tale legame segue l'invaginazione della membrana, con la formazione di una vescicola intracellulare (endosoma); a questo punto le LDL vengono degradate a livello lisosomiale nei vari componenti che le costituiscono: colesterolo libero, acidi grassi, amminoacidi ecc.

L'utilizzo cellulare del colesterolo è mediato da una serie di eventi la cui descrizione esula dai fini di questo articolo; ciò che ci preme sottolineare, in chiave salutistica, è che un alto livello intracellulare di colesterolo blocca sia l'assunzione di nuovo colesterolo dalle LDL che la sua sintesi endogena.

In altre parole, se la cellula contiene quantitativi sufficienti di colesterolo, non ne sintetizza altro e non ne assorbe più dalle LDL, che di conseguenza si accumulano in circolo aumentando i livelli di colesterolo nel sangue. Si parla di ipercolesterolemia. Dal momento che il colesterolo in eccesso può infiltrarsi nelle pareti delle arterie, subendo processi ossidativi ed infiammatori che portano a gravissimi danni per la salute dell'organismo (aterosclerosi e malattie correlate), il corpo umano ha elaborato una strategia difensiva.

Il fegato, infatti, sintetizza le HDL (lipoproteine ad alta densità), deputate al trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al fegato attuando il cosiddetto trasporto inverso del colesterolo. A livello epatico il colesterolo in eccesso proveniente dalle HDL può essere eliminato attraverso la bile e gli acidi biliari che la costituiscono.

Oltre al fegato, le HDL vengono sintetizzate anche a livello enterico (nell'intestino) e in parte derivano dal catabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi (chilomicroni e VLDL). Il trasporto inverso del colesterolo è mediato dall'attività delle HDL e consiste essenzialmente nel ritorno al fegato del colesterolo in eccesso presente nel sangue periferico. Le HDL, infatti, rappresentano un'importante riserva di apoproteine: coma anticipato, è proprio grazie all'acquisizione di apoproteine C ed E dalle HDL che chilomicroni e VLDL acquisiscono le proteine necessarie al riconoscimento cellulare ed al loro catabolismo epatico.

Oltre alle apolipoproteine, le HDL cedono anche il colesterolo estratto dalle cellule grazie ad un sistema recettoriale che riconosce l'apoproteina A-1, subito esterificato per mezzo dell'enzima LCAT (plasma lecitin-colesterolo aciltrasferasi). Scaricando il proprio contenuto di colesterolo alle VLDL e alle LDL a livello periferico, ed acquisendo in cambio trigliceridi, le HDL possono accettare nuovo colesterolo cellulare, ed il ciclo ricomincia.

La bile con i suoi acidi biliari, fondamentale per il corretto assorbimento dei grassi a livello intestinale, viene in parte riassorbita ed in parte eliminata con le feci. Esistono dei farmaci, chiamati resine sequestranti gli acidi biliari, che limitano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari stimolando la sintesi ex-novo degli stessi; dal momento che tale processo utilizza il colesterolo presente nell'organismo, questi farmaci abbassano la colesterolemia.

Colesterolo Alto: è Sempre Patologico?

Chiediamoci che significato ha realmente avere il colesterolo alto, è sempre patologico? La valutazione dell’impatto dei livelli di colesterolo necessita di un’attenta personalizzazione ed il valore di laboratorio va confrontato e inserito correttamente nel quadro clinico e anamnestico del paziente.

Funzioni cellulari: è il costituente essenziale insieme ai grassi saturi delle membrane cellulari (sia delle cellule che dei singoli organelli all’interno delle cellule) a cui dona rigidità, elasticità e forma; garantisce lo scambio di sostanze messaggere, la crescita e la divisione cellulare. Il cervello contiene circa il 25% del colesterolo totale del nostro organismo e il 45% si trova nei nervi periferici. E’ quindi un componente fondamentale per il funzionamento corretto del sistema nervoso. Il cervello in via di sviluppo, gli occhi del feto e del neonato richiedono grandi quantità di colesterolo. Bambini privati di tale elemento nella prima infanzia possono sviluppare gravi problemi alla vista, alle funzioni cerebrali relative allo sviluppo e alla cognitività.
Sintesi ormoni e vitamine: a livello cutaneo è il precursore della vitamina D (1,25 -diidrossicolecalciferolo), ma anche di ormoni steroidei come aldosterone, cortisone, testosterone, estradiolo e progesterone.
Sintesi della bile: è il precursore degli acidi biliari che emulsionando i grassi durante la digestione del cibo permettono anche l’assorbimento di vitamine liposolubili come A, E e K.

Circa l’80% del colesterolo è endogeno (ossia creato dall’organismo) e viene sintetizzato di notte nel fegato dall’Aceti-CoA molecola fondamentale prodotta dal metabolismo del glucosio, dei grassi e degli amminoacidi. Questo significa che può formarsi non solamente dai grassi, ma anche da proteine e zuccheri introdotti con l’alimentazione. L’enzima chiave della reazione si chiama idrossi-metil-glutaril Coenzima A reduttasi (HMG-CoA-reduttasi), regola la quantità di colesterolo da sintetizzare ed è sotto stimolo diretto dell’insulina. Questo significa che la produzione di colesterolo aumenta in seguito all’ingestione di alimenti e carboidrati ad alto indice glicemico.

Solo il 20% del colesterolo è esogeno, cioè proveniente dall’alimentazione. La produzione endogena è geneticamente programmata da individuo a individuo, ma in genere l’organismo di un adulto produce tra gli 1 e 2 grammi al giorno di colesterolo e solo circa 0,1 -0,3 grammi provengono dall’alimentazione.

LDL, HDL e Aterosclerosi

Le LDL (o colesterolo cattivo) trasportano il colesterolo dal fegato a tutti i tessuti periferici dell’organismo. Sono pericolose per le nostre arterie (aterosclerosi) soprattutto quando sono ossidate dai radicali liberi diventando piccole e capaci di introdursi nelle pareti arteriose promuovendo la formazione delle placche. Le LDL si formano a partire dalle VLDL che vengono prodotte dal fegato e contengono trigliceridi e colesterolo endogeno. Dopo aver rilasciato alle cellule periferiche i trigliceridi, le VLDL si trasformano in LDL-colesterolo.

Le HDL (o colesterolo buono) al contrario funzionano da spazzine, trasportano il colesterolo dalla periferia al fegato, rimuovendolo dalle arterie e determinandone il ritorno al fegato dove viene prodotto per poter essere conservato, riutilizzato ed eventualmente eliminato con i sali biliari.

La bile ogni giorno immette nell’intestino più di 700 mg di colesterolo, più del doppio di quello che può essere introdotto con l’alimentazione. Non esistono valori normali di colesterolo, ma valori desiderabili raccomandati dalle linee guida per cui il totale dello stesso non dovrebbe superare i 200 mg/dL, di cui la frazione HDL dovrebbe mantenersi uguale e inferiore a 40 mg/dL e quella LDL dovrebbe mantenersi uguale o inferiore a 160 mg/dL se la persona non presenta alcun fattore di rischio.

Il colesterolo è una delle cause principali dell’aterosclerosi ossia una patologia che si manifesta con la formazione di placche o ateromi nella parete arteriosa. Gli ateromi sono formati da una porzione di residuo rigido e una parte poltacea costituito da grassi e colesterolo. Gli ateromi più pericolosi sono le placche instabili in cui il cappuccio fibroso all’esterno del core lipidico è molto sottile, viene attaccato da cellule infiammatorie e si rompe portando il core lipidico a contatto diretto con il sangue e quindi alla formazione del trombo.

Si dovrebbe comprendere a questo punto che il colesterolo è indirettamente coinvolto nella genesi della sclerosi delle arterie, mentre la vera responsabilità è l’infiammazione delle arterie ossia un attacco del sistema immunitario ad antigeni presenti nell’endotelio dei vasi sanguigni. Il colesterolo alto è una spia, non la causa dell’ostruzione arteriosa. Valori elevati di proteina C reattiva (PCR) indicano un elevato stato di ossidazione dell’organismo e di conseguenza della probabile presenza di LDL ossidate.

Consigli Utili

Il consumo di pesce da 2 a 4 volte a settimana è fortemente raccomandato per ridurre il rischio di infarto cardiaco e ictus cerebrale, soprattutto per il contenuto di omega 3. Almeno due volte dovrebbe essere pesce grasso (alici, sgombro, sarde, merluzzo).
Attenzione alla dose giornaliera delle 3 P (Pasta, Pane e Pizza) ossia all’assunzione di carboidrati raffinati ad alto indice glicemico che stimolano la produzione di insulina.
Limitare l’assunzione alimentare di burro, creme, gelati, formaggi, carni grasse ed insaccati non per il contenuto di colesterolo (i grassi sono sprovvisti di colesterolo) ma piuttosto per il contenuto di acidi grassi saturi. Un loro eccesso nelle cellule impedisce la produzione del recettore per il colesterolo LDL.

Una precisazione da aggiungere è che gli alimenti ritenuti magri (es. Evitare gli alimenti che sono noti contenere molto colesterolo (uova, gamberi, cozze) non risolve realmente il problema, in quanto il nostro organismo è in grado di compensarne la carenza alimentare per le proprie esigenze metaboliche con la sintesi epatica. Questi alimenti hanno anche un contenuto basso di acidi grassi saturi.

Una precisazione: Le uova contengono molto colesterolo circa 185 mg/uovo (circa 60 g) quindi per 100 g di parte edibile il contenuto di colesterolo è pari a 370 mg. Il colesterolo delle uova non è totalmente assimilabile in quanto è legato alla fosfatidilcolina (conosciuta come lecitina di soia che infatti viene comunemente e abbastanza impropriamente usata per abbassarne l’assimilazione). Attenzione a limitare gli eccessi di alimenti ad alto indice insulinico ossia capaci di stimolare la produzione di insulina indipendentemente dal loro contenuto di glucidi.

Il colesterolo è un precursore degli estrogeni e del testosterone per cui in menopausa specialmente ma anche per gli uomini il colesterolo può aumentare come conseguenza del suo minore impiego da parte delle cellule. L’esercizio fisico a tutte le età è fondamentale per contrastare la perdita di massa muscolare.

Valori di riferimento del colesterolo nel sangue

Attraverso gli esami ematici è possibile valutare sia i livelli di colesterolo totale, costituiti dalla frazione di LDL e di HDL, sia la singola compente di LDL che di HDL.

Il valore di normalità del colesterolo totale è inferiore a 200 mg/dL.
Il valore di normalità del colesterolo LDL è inferiore a 100 mg/dL.
Il valore ottimale del colesterolo HDL è superiore a 60 mg/dl.