Scopri Tutto sulla Produzione Endogena di Colesterolo: Meccanismi e Regolazione Essenziali

Il colesterolo è una molecola organica appartenente alla sottoclasse dei lipidi denominati steroidi. Nella fisiologia dell’organismo svolge alcune funzioni fisiologiche di fondamentale importanza, ma un suo accumulo eccessivo può risultare tossico. Può essere assunto tramite la dieta (esogeno) o può essere prodotto dal nostro corpo (endogeno). In questa trattazione ci concentreremo sulla sintesi endogena del colesterolo e sui particolari meccanismi di regolazione che vi sono alla base di tale sintesi, per comprendere come agiscono le statine in questi processi regolativi.

Che cos’è il Colesterolo?

Il colesterolo è una sostanza grassa presente nel sangue e nei tessuti, prodotta dall'organismo e in misura minore introdotta con l'alimentazione. Quando è presente in quantità eccessiva (colesterolo alto o ipercolesterolemia) può diventare un fattore di rischio per le malattie cardiovascolari (come infarto o ictus) perchè può causare la creazione di placche aterosclerotiche che limitano o bloccano la circolazione del sangue nei vasi sanguigni.

Valori di Normalità nel Sangue

Attraverso gli esami ematici è possibile valutare sia i livelli di colesterolo totale, costituiti dalla frazione di LDL e di HDL, sia la singola componente di LDL che di HDL.

Il valore di normalità del colesterolo totale è inferiore a 200 mg/dL.
Il valore di normalità del colesterolo LDL è inferiore a 100 mg/dL.
Il valore ottimale del colesterolo HDL è superiore a 60 mg/dl.

Colesterolo LDL e HDL

Per essere trasportato nel circolo sanguigno il colesterolo ha bisogno di una componente proteica che va a costituire le lipoproteine. Esistono diverse tipologie di lipoproteine e quindi di colesterolo, distinte in base al quantitativo di colesterolo trasportato:

Il colesterolo LDL, chiamato “colesterolo cattivo” o aterogeno, viene trasportato verso i tessuti periferici e quando in eccesso può dare origine alle placche aterosclerotiche.
Il colesterolo HDL, detto anche “colesterolo buono”, viene trasportato dai tessuti periferici verso il fegato dove viene degradato oppure utilizzato per sintesi di sali biliari.

Metabolismo del Colesterolo

Il metabolismo del colesterolo ha lo scopo di impedire eccessive variazioni, in difetto o in eccesso, dei livelli di questo lipide nell'organismo. Il metabolismo del colesterolo coinvolge più organi. A monte troviamo l'intestino - che assorbe il colesterolo di origine alimentare proveniente dalla digestione dei cibi animali - ed il fegato, organo in grado di sintetizzare importanti quantità di colesterolo a partire dall'aceti-CoA derivato dal metabolismo dei vari nutrienti (carboidrati, proteine ed in particolare grassi).

A fronte di un apporto alimentare di circa 300 mg/die, il corpo di una persona adulta sintetizza ogni giorno circa 600-1000 mg di colesterolo. Ciò significa che l'influenza del colesterolo alimentare sulla colesterolemia totale (quantità di colesterolo nel sangue) è tutto sommato meno rilevante di quanto si possa credere, stimabile mediamente in un 30%. Per questo motivo in alcune persone con il colesterolo alto la dietoterapia, da sola, non riesce a riportare nella norma la colesterolemia; l'organismo di queste persone, infatti, sintetizza quantità eccessive di colesterolo, per cui anche correggendo le abitudini alimentari il colesterolo nel sangue rimane elevato.

Essendo un lipide, il colesterolo è insolubile in ambiente acquoso, quindi non può circolare libero nel sangue. Il colesterolo assorbito dall'intestino viene riversato nel circolo linfatico sotto forma di chilomicroni; si tratta di aggregati lipoproteici formati da un cuore ricco di trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo e vitamine liposolubili, circondato da un guscio proteico. A livello delle vene succlavie, i chilomicroni si riversano nel torrente circolatorio in una forma ancora incompleta (chilomicroni nascenti); solo a seguito dell'interazione con altre lipoproteine plasmatiche, in particolare le HDL, i chilomicroni acquisiscono le apoproteine, C-II ed E: le prime sono necessarie per il loro riconoscimento da parte delle cellule, alle quali distribuiscono il proprio contenuto lipidico, mentre le apoproteine E servono al riconoscimento degli stessi a livello epatico.

I chilomicroni residui (detti rimanenze) vengono infatti intercettati dal fegato e rielaborati per la sintesi lipidica endogena. All'interno degli epatociti (le cellule del fegato) i trigliceridi vengono in parte utilizzati come riserva ed in parte degradati a scopo energetico. Il fegato assembla i trigliceridi ed il colesterolo di origine alimentare, derivati dai chilomicroni, con la quota da lui sintetizzata, racchiudendoli all'interno di lipoproteine a bassissima densità (dette VLDL). Similmente ai chilomicroni, queste lipoproteine vengono immesse nel sangue in una forma nascente, si arricchiscono delle apoproteine necessarie (in particolare apo-C-II ed apo-E) e vengono trasportate ai vari tessuti, ai quali cedono il patrimonio trigliceridico diminuendo la propria densità. Si passa così dalle VLDL (Very Low Density Lipoprotein) alle IDL (Intermediate Density Lipoprotein) e alle LDL (Low Density Lipoprotein, povere di trigliceridi e cariche di colesterolo che trasportano e distribuiscono ai tessuti periferici).

Le IDL possono andare in contro a due diversi destini metabolici: essere intercettate dal fegato grazie alla presenza di apo-E, o trasformarsi a loro volta in LDL. Queste ultime distribuiscono il colesterolo alle varie cellule e da esse vengono inglobate. Soprattutto a livello dei tessuti "avidi di colesterolo" (surreni, testicoli, ovaie, fegato) e in generale nelle varie cellule dell'organismo, esistono specifici recettori per le LDL, capaci di riconoscere le apoproteine B ed E. Il legame LDL - membrana plasmatica della cellula ricevente, avviene per mezzo dell'apo B-100. A tale legame segue l'invaginazione della membrana, con la formazione di una vescicola intracellulare (endosoma); a questo punto le LDL vengono degradate a livello lisosomiale nei vari componenti che le costituiscono: colesterolo libero, acidi grassi, amminoacidi ecc.

L'utilizzo cellulare del colesterolo è mediato da una serie di eventi la cui descrizione esula dai fini di questo articolo; ciò che ci preme sottolineare, in chiave salutistica, è che un alto livello intracellulare di colesterolo blocca sia l'assunzione di nuovo colesterolo dalle LDL che la sua sintesi endogena. In altre parole, se la cellula contiene quantitativi sufficienti di colesterolo, non ne sintetizza altro e non ne assorbe più dalle LDL, che di conseguenza si accumulano in circolo aumentando i livelli di colesterolo nel sangue. Si parla di ipercolesterolemia.

Dal momento che il colesterolo in eccesso può infiltrarsi nelle pareti delle arterie, subendo processi ossidativi ed infiammatori che portano a gravissimi danni per la salute dell'organismo (aterosclerosi e malattie correlate), il corpo umano ha elaborato una strategia difensiva. Il fegato, infatti, sintetizza le HDL (lipoproteine ad alta densità), deputate al trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al fegato attuando il cosiddetto trasporto inverso del colesterolo. A livello epatico il colesterolo in eccesso proveniente dalle HDL può essere eliminato attraverso la bile e gli acidi biliari che la costituiscono. Oltre al fegato, le HDL vengono sintetizzate anche a livello enterico (nell'intestino) e in parte derivano dal catabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi (chilomicroni e VLDL).

Trasporto Inverso del Colesterolo

Il trasporto inverso del colesterolo è mediato dall'attività delle HDL e consiste essenzialmente nel ritorno al fegato del colesterolo in eccesso presente nel sangue periferico. Le HDL, infatti, rappresentano un'importante riserva di apoproteine: coma anticipato, è proprio grazie all'acquisizione di apoproteine C ed E dalle HDL che chilomicroni e VLDL acquisiscono le proteine necessarie al riconoscimento cellulare ed al loro catabolismo epatico. Oltre alle apolipoproteine, le HDL cedono anche il colesterolo estratto dalle cellule grazie ad un sistema recettoriale che riconosce l'apoproteina A-1, subito esterificato per mezzo dell'enzima LCAT (plasma lecitin-colesterolo aciltrasferasi).

Scaricando il proprio contenuto di colesterolo alle VLDL e alle LDL a livello periferico, ed acquisendo in cambio trigliceridi, le HDL possono accettare nuovo colesterolo cellulare, ed il ciclo ricomincia. La bile con i suoi acidi biliari, fondamentale per il corretto assorbimento dei grassi a livello intestinale, viene in parte riassorbita ed in parte eliminata con le feci. Esistono dei farmaci, chiamati resine sequestranti gli acidi biliari, che limitano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari stimolando la sintesi ex-novo degli stessi; dal momento che tale processo utilizza il colesterolo presente nell'organismo, questi farmaci abbassano la colesterolemia.

Regolazione della Sintesi Endogena del Colesterolo

La sintesi endogena del colesterolo si basa su una via che è controllata da un enzima, presente nelle membrane del RE, che ne limita la velocità, l’HMG CoA reduttasi. La regolazione di questo enzima avviene sia a livello trascrizionale (e qui vanno ad agire le statine) che a livello post-trascrizionale.

Per quanto riguarda il primo caso sappiamo che, a basse concentrazioni di steroli, dei fattori di trascrizione (SREBP) vengono attivati da una proteina associata al RE (Scap) per poi maturare nel Golgi e arrivare nel nucleo dove, attivano un «gene target» che porta alla sintesi della reduttasi e di altre proteine che sono coinvolte in una maggior sintesi ed assorbimento di steroli.

È stato sorprendentemente visto che gli ossisteroli aumentano la degradazione della reduttasi e, la ricerca di regolatori endogeni, unito alla conoscenza del fatto che la via biosintetica richiede molto O2, ha portato alla scoperta che alcuni intermedi metilati del colesterolo, come il lanosterolo, sono in grado di accelerare la degradazione della proteina, senza intaccare la regolazione trascrizionale.

Statine e Meccanismi di Regolazione

A tale proposito si sta cercando di migliorare l’efficacia delle statine. Queste molecole, infatti, andando ad inibire Scap-SREBP e portando a degradazione la reduttasi, rompono il delicato meccanismo di regolazione. La cellula risponde quindi aumentando la sintesi di reduttasi, il che attenua in parte quello che è l’effetto del farmaco.

Colesterolo Alto e Rischio Cardiovascolare

Il mancato trattamento di una concentrazione di colesterolo LDL (cattivo) elevata, associata a basse concentrazioni di colesterolo HDL e ipertrigliceridemia, può predisporre alla formazione di placche aterosclerotiche, che ostacolano il flusso del sangue all'interno delle arterie. Questa condizione è conosciuta come aterosclerosi. Una volta instauratosi, questo processo è irreversibile e può portare progressivamente alla rottura della placca aterosclerotica, alla formazione di trombi e alla conseguente ostruzione del flusso del sangue prevalentemente a livello delle arterie cardiache e cerebrali.

L’aterosclerosi è causa di diverse gravi patologie come ictus, infarto miocardico, insufficienza arteriosa degli arti inferiori.

Come Abbassare il Colesterolo?

La modifica dello stile di vita gioca un ruolo importante sia nella prevenzione delle dislipidemie (alterazioni della quantità di grassi nel sangue) che per il loro trattamento. I LARN (Livelli di Assunzione Raccomandati per la Popolazione Italiana, prodotti dalla Società Italiana di Nutrizione Umana nel 2014) suggeriscono un apporto di colesterolo giornaliero pari a 300 mg. Per non superare le quantità di colesterolo alimentare raccomandate bisogna porre attenzione ai consumi di carne, formaggi, salumi che rappresentano la fonte di colesterolo più rilevante specie quando sono grassi.

Dieta Mediterranea

Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato come alcuni modelli alimentari specifici siano efficaci nel controllo delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo e nella prevenzione del rischio cardiovascolare. Il modello di Dieta Mediterranea ha dimostrato di poter ridurre di circa il 30% l’incidenza di eventi cardiovascolari e un miglioramento dei livelli di colesterolo totale. Questo regime alimentare è caratterizzato dal consumo quotidiano di olio extravergine di oliva, di pasta e pane integrali, pesce azzurro e frutta a guscio, come noci e mandorle, con un consumo ridotto di cibi processati e prodotti da forno e di formaggi stagionati ricchi in grassi.

Per quanto riguarda il consumo di grassi, le linee guida consigliano di limitare il consumo di acidi grassi trans e acidi grassi saturi, che è dimostrato incidano negativamente sui valori circolanti ti colesterolo LDL. In particolare, si consiglia di limitare il consumo di carne rossa e processata, di grassi di origine animale e sostituire questi ultimi i con grassi di origine vegetale ricchi di acidi grassi polinsaturi. Anche gli acidi grassi omega 3 e 6 hanno dimostrato un effetto positivo sull’incremento di colesterolo HDL.

Ruolo importane, inoltre, è svolto dalla fibra, specialmente dalla fibra solubile, che aiuta il controllo del colesterolo, limitandone l’assorbimento a livello intestinale e il riassorbimento degli acidi biliari. È quindi consigliato il consumo di legumi, verdura e frutta con buccia e di cereali come avena e orzo. All’interno di una dieta equilibrata il consumo di fibra dovrebbe raggiungere i 25-40 g die di cui 7-15 g di fibra solubile.

Integratori Alimentari

In alcuni casi, oltre all’approccio dietetico è possibile inserire l’utilizzo di integratori alimentari che agiscono sulla produzione endogena di colesterolo, in particolare è comune l’utilizzo di estratti titolati in monacolina k derivanti dal riso rosso fermentato. La monacolina k agisce similmente alle statine di origine sintetica bloccando il meccanismo di produzione di colesterolo. È noto da studi clinici come l’integrazione con fitosteroli, come sitosterolo e campesterolo, sia efficace nell’abbassamento dei livelli di colesterolo totale e di LDL. Anche la lecitina di soia può essere utilizzata del controllo dell’ipercolesterolemia.

Terapia Farmacologica

Quando i cambiamenti nello stile di vita non sono sufficienti per ridurre il colesterolo totale e LDL, può essere necessario il ricorso a una terapia farmacologica. Le statine sono considerati i farmaci d’elezione per ridurre il colesterolo e ridurre il rischio cardiovascolare.

Tabella dei Valori di Riferimento del Colesterolo

Tipo di Colesterolo	Valore Ottimale
Colesterolo Totale	Inferiore a 200 mg/dL
Colesterolo LDL	Inferiore a 100 mg/dL
Colesterolo HDL	Superiore a 60 mg/dL