Scopri il Segreto della Sintesi Endogena del Colesterolo: Meccanismi e Regolazione Svelati!

Il colesterolo è una molecola organica appartenente alla sottoclasse dei lipidi denominati steroidi. Nella fisiologia dell’organismo svolge alcune funzioni fisiologiche di fondamentale importanza, ma un suo accumulo eccessivo può risultare tossico. Può essere assunto tramite la dieta (esogeno) o può essere prodotto dal nostro corpo (endogeno). In questa trattazione ci concentreremo sulla sintesi endogena del colesterolo e sui particolari meccanismi di regolazione che vi sono alla base di tale sintesi, per comprendere come agiscono le statine in questi processi regolativi.

Funzioni del Colesterolo

Il colesterolo è il principale sterolo dei tessuti animali (non è presente nei vegetali) dove svolge diverse funzioni fondamentali:

È uno dei componenti delle membrane cellulari, in cui il ruolo è quello di regolarne la fluidità.
È precursore di diverse molecole con specifiche attività biologiche come gli ormoni steroidei e sessuali.
È utilizzato per la produzione dei sali biliari, la cui funzione è di garantire la corretta digestione dei lipidi introdotti attraverso l'alimentazione.
È precursore della vitamina D.

Dalle funzioni che esso svolge risulta quindi evidente l'importanza di questa molecola, spesso associata unicamente al rischio di patologie cardiovascolari.

Colesterolo Endogeno vs. Colesterolo Esogeno

È importante evidenziare che la maggior parte del colesterolo (circa l'80%) presente nel nostro corpo è di natura endogena (prodotto dalle nostre cellule). Il colesterolo non è una molecola essenziale (che occorre introdurre necessariamente attraverso l'alimentazione) in quanto tutte le cellule sono in grado di produrlo partendo da precursori semplici (l'Acetil-CoA, molecola fondamentale nel metabolismo degli esseri viventi) attraverso una complessa serie di reazioni biochimiche suddivisibili principalmente in quattro tappe.

La sintesi endogena del colesterolo si basa su una via che è controllata da un enzima, presente nelle membrane del RE, che ne limita la velocità, l’HMG CoA reduttasi. La regolazione di questo enzima avviene sia a livello trascrizionale (e qui vanno ad agire le statine) che a livello post-trascrizionale. Per quanto riguarda il primo caso sappiamo che, a basse concentrazioni di steroli, dei fattori di trascrizione (SREBP) vengono attivati da una proteina associata al RE (Scap) per poi maturare nel Golgi e arrivare nel nucleo dove, attivano un «gene target» che porta alla sintesi della reduttasi e di altre proteine che sono coinvolte in una maggior sintesi ed assorbimento di steroli.

È stato sorprendentemente visto che gli ossisteroli aumentano la degradazione della reduttasi e, la ricerca di regolatori endogeni, unito alla conoscenza del fatto che la via biosintetica richiede molto O2, ha portato alla scoperta che alcuni intermedi metilati del colesterolo, come il lanosterolo, sono in grado di accelerare la degradazione della proteina, senza intaccare la regolazione trascrizionale. A tale proposito si sta cercando di migliorare l’efficacia delle statine. Queste molecole, infatti, andando ad inibire Scap-SREBP e portando a degradazione la reduttasi, rompono il delicato meccanismo di regolazione. La cellula risponde quindi aumentando la sintesi di reduttasi, il che attenua in parte quello che è l’effetto del farmaco.

Colesterolo Alto: Quando Preoccuparsi?

In particolare questo accade quando la somma di colesterolo sintetizzato e di quello ottenuto tramite la dieta supera la quantità necessaria alla sintesi delle membrane e dei sali biliari causando quindi l'accumulo patologico di colesterolo. A causa dello stato infiammatorio vengono richiamati nelle regioni in cui sono presenti questi accumuli di LDL i monociti (cellule del sistema immunitario) che si differenziano in macrofagi in grado di internalizzare le LDL e il colesterolo che esse contengono. Tuttavia i macrofagi non limitano l'assunzione di steroli, di conseguenza un aumento di colesterolo e esteri del colesterolo circolanti trasformano queste cellule in cellule schiumose. Il progressivo accumulo di colesterolo all'interno di queste cellule ne causa l'apoptosi (morte cellulare programmata) favorendo la formazione della placca aterosclerotica. La conseguente ostruzione del lume del vaso (dovuta all'aumento delle dimensioni della placca) o l'eventuale rottura della placca (che porta alla formazione di trombi) sono causa di ictus o infarti, i quali rappresentano tutt'oggi la principale causa di mortalità.

Vi è una condizione patologica ereditaria chiamata ipercolesterolemia familiare in cui gli individui affetti hanno delle mutazioni a carico del recettore per le LDL. Tali mutazioni impediscono la normale assunzione delle LDL da parte del fegato e dei tessuti periferici, i quali percepiranno questa condizione come una situazione di carenza che tenteranno di compensare attivando la sintesi del colesterolo. Tutto ciò comporterà il progressivo aumento della concentrazione di queste lipoproteine nel sangue e l'instaurarsi del meccanismo che porterà alla formazione della placca arterosclerotica.

Le lipoproteine ad alta densità (HDL) invece hanno origine nel fegato e nell'intestino, esse possono rimuovere il colesterolo dalle arterie per poi riportarlo al fegato, fungendo così da "spazzine" evitandone un accumulo attraverso il trasporto inverso. Le HDL impoverite (con basso contenuto di colesterolo) infatti sono in grado di assumere il colesterolo conservato all'interno dei tessuti extraepatici (cellule schiumose comprese) trasportandolo successivamente al fegato. Il trasporto inverso del colesterolo operato dalle HDL contrasta la formazione di placche e l'insorgenza dell'aterosclerosi. Quindi è auspicabile avere alti livelli di HDL al fine di mantenere "pulite" le arterie, impedendo il deposito del colesterolo e la conseguente formazione della placca.

È noto infatti che non esistendo vie metaboliche che degradino il colesterolo, il suo smaltimento dipenderà unicamente dal suo ritorno al fegato attraverso le HDL e dalla successiva escrezione nell'intestino mediante la bile.

Diagnosi di Ipercolesterolemia

Dato che la presenza di colesterolo alto è asintomatico l'unico modo per effettuare una diagnosi di ipercolesterolemia è quello di sottoporsi a un esame del sangue. I valori sono espressi in milligrammi per decilitro (mg/dL). Valori maggiori di 240 mg/dL di colesterolo totale sono considerati alti e associati a rischio cardiovascolare. Tuttavia dopo aver fatto un po più di chiarezza su questa molecola dovrebbe risultare evidente che analisi del sangue che presentino un valore alto del colesterolo totale non devono mettere in allarme, in quanto il colesterolo totale come visto, si divide in chilomicroni, VLDL, LDL, HDL. Di particolare importanza è lo studio Framingham, il quale ha evidenziato come si manifestino cardiopatie sia in soggetti con 150 e 300 mg/dl di colesterolo totale. Inoltre per alcuni individui come gli sportivi valori di colesterolo totale alti sono normali.

Indice di Rischio Cardiovascolare

Pertanto al fine di avere una miglior comprensione della situazione occorre considerare il rapporto tra colesterolo totale e HDL, ovvero l'indice di rischio cardiovascolare. Questo rapporto infatti è un marcatore di rischio più attendibile rispetto al conteggio delle sole LDL e del colesterolo totale:

Indice di Rischio (IR) = (Colesterolo Totale)/(Colesterolo HDL)

Valori inferiori a 5 nell'uomo e 4,5 nella donna indicano uno scarso rischio di cardiopatie.

L'eventuale insuccesso della dieta impone il ricorso a farmaci ipolipidemizzanti, che non devono tuttavia sostituirsi, ma associarsi, ad essa, in modo da sfruttare l'azione sinergica dei due interventi terapeutici. I medicinali più utilizzati in presenza di ipercolesterolemia sono le statine (inibitori dell'HMG-CoA reduttasi) ed i fibrati (più utili in presenza di trigliceridi alti).

Tabella: Valori di riferimento per l'Indice di Rischio Cardiovascolare

Sesso	Valore IR	Rischio di Cardiopatie
Uomo	Inferiore a 5	Scarso
Donna	Inferiore a 4.5	Scarso