La rilevanza scientifica dei temi nutrizionali, metabolici, clinici e terapeutici che vertono sul colesterolo trova eloquente riscontro nell'assegnazione di quattro premi Nobel a ricercatori che negli ultimi decenni hanno fornito basilari contributi sulla colesterologenesi e su altri aspetti del metabolismo del colesterolo, tanto sull'animale da laboratorio quanto sull'uomo, sia in condizioni normali sia in condizioni patologiche geneticamente determinate.
Le Tappe Fondamentali della Sintesi del Colesterolo
La storia delle conoscenze sulla sintesi intracellulare del colesterolo prende avvio dalla dimostrazione, da parte di Bloch e Rittenberg (1942-45), che il processo, nella sua fase iniziale, utilizza acido acetico. Lo stesso Bloch, sulla scorta di una serie d'indizi sperimentali, ipotizzò l'esistenza di alcune importanti tappe intermedie della biosintesi del colesterolo.
L'esatto meccanismo della prima tappa della sintesi intracellulare del colesterolo (reazione tra radicale acetico e coenzima A, con formazione di acetilcoenzima A, simbolo acetilCoA) si deve (1951) a Lynen che contribuì anche, contemporaneamente a Cornforth, Popjak, Bloch e altri, a una compiuta dimostrazione della complessa sequenza della biosintesi del colesterolo, ossia: acetilCoA (o acetato attivo) → acido mevalonico → isopentenil-pirofosfato → squalene → lanosterolo → colesterolo.
Tutti i 27 atomi di carbonio del colesterolo derivano, in definitiva, dall'acetilCoA.
Ruolo e Metabolismo del Colesterolo
È stato anche appurato, tra l'altro: che il colesterolo è un fondamentale costituente di tutte le membrane delle celllule animali; che esso è sintetizzato da tutti gli elementi cellulari dell'organismo e soprattutto da quelli epatici (80% circa); che la maggior parte del colesterolo epatico è trasformata, dal fegato stesso, in acidi biliari (i quali, pervenuti con la bile nell'intestino, condizionano l'assorbimento dei grassi, compreso il colesterolo alimentare).
Con gli acidi biliari, viene escreto anche colesterolo libero di origine epatica: esso viene in parte espulso con le feci e in parte riassorbito, per ritornare quindi al fegato. Nei soggetti metabolicamente normali, la sintesi epatica di colesterolo rallenta o addirittura si arresta, per un meccanismo di feedback, dopo un pasto molto ricco dello stesso colesterolo.
Una ridotta biosintesi si ha anche nel digiuno prolungato, ma per diverse e intuibili ragioni: viene a cessare il rifornimento di fattori nutritivi che sostengono la produzione di acetilCoA. Normalmente, in caso di alimentazione equilibrata, la quantità di colesterolo presente nell'organismo è in netta prevalenza di origine endogena (cioè sintetizzata dall'organismo) e solo in minor misura derivante dal colesterolo esogeno, ossia introdotto con alimenti di origine animale (essendo questo steroide estraneo al mondo vegetale).
La biosintesi del colesterolo tende ad aumentare quando l'alimentazione è ipercalorica, qualunque sia la natura dell'eccesso (per es., sovrabbondanza di soli carboidrati), anche se l'apporto alimentare di colesterolo è modesto.
Colesterolo, Lipoproteine e Rischio Aterogeno
Il trasporto e il destino metabolico del colesterolo circolante nel sangue sono strettamente condizionati dalle lipoproteine, particelle a struttura composita, lipidica e proteica. Queste presentano un nucleo centrale idrofobico, costituito da colesterolo esterificato e trigliceridi, e un rivestimento monomolecolare, in parte lipidico (colesterolo non esterificato e fosfolipidi) e in parte proteico.
Si tratta di proteine caratteristiche, apoproteine, in gran parte sintetizzate dal fegato, in minor misura dalla parete intestinale e, nel corso di attività fisica sufficientemente intensa, anche a livello dei muscoli scheletrici. In base alla loro densità si possono distinguere: VLDL (Very-Low-Density Lipoproteins), LDL (Low-Density Lipoproteins) e HDL (High-Density Lipoproteins).
VLDL
Le VLDL posseggono un limitato patrimonio apoproteico e sono prevalentemente costituite da trigliceridi, di cui regolano il trasporto e parte del destino metabolico: veicolano i trigliceridi al tessuto adiposo e a quello muscolare.
LDL
Nelle LDL, la componente apoproteica è esclusivamente costituita dall'apo B-100, mentre la componente lipidica è con decisa prevalenza rappresentata da colesterolo esterificato con acidi grassi: circa i tre quarti del colesterolo ematico è trasportato appunto dalle LDL.
Goldstein e Brown (1977) hanno chiarito il destino catabolico delle LDL. L'apo B-100 è "riconosciuta" (e quindi legata) da specifici recettori situati nelle membrane di cellule epatiche: in tal modo prende avvio il processo d'incorporazione, da parte della cellula, di LDL, con un processo di endocitosi. Le LDL sono poi convogliate nei lisosomi e degradate a colesterolo, acidi grassi, glicerolo, lecitina, amminoacidi.
Il colesterolo libero può essere incorporato direttamente dalla membrana della cellula "fagocitante", come componente strutturale, oppure essere utilizzato come materiale di riserva all'interno della cellula: questo colesterolo è in grado d'inibire l'azione della 3-idrossi-3-metilglutarilCoA riduttasi, enzima chiave per la sintesi cellulare del colesterolo.
In definitiva, la funzione fisiologica delle LDL sarebbe quella di fornire colesterolo alle cellule dell'organismo e di contribuire al controllo omeostatico della colesterolemia. Tuttavia un eccesso di LDL si configura come un sicuro fattore di rischio aterogeno, particolarmente coronarico.
HDL
Le HDL debbono la loro relativamente alta densità all'elevata percentuale della loro componente apoproteica, alquanto composita: in prevalenza apo A (apo A-I, attivatrice della lecitina colesterolo aciltransferasi, che esterifica il colesterolo, legandolo ad acidi grassi, e apo A-II), in minor misura apo C (apo C-I, apo C-II che attiva la lipoproteinlipasi, apo C-III), apo D e apo E. Tali apoproteine sono elaborate e secrete in parte dal fegato, in parte dalla parete intestinale (apo A-I) e, in corso d'impegnativa attività fisica, anche dalla compagine muscolare, almeno nei soggetti con normalità del metabolismo lipidico.
Le HDL appena secrete ("HDL native") hanno forma discoidale: entrate in circolo, esse incorporano man mano colesterolo libero a livello delle membrane cellullari degli organi periferici e di altre particelle lipoproteiche, lo esterificano, lo immagazzinano nel loro nucleo lipidico interno e infine lo convogliano al fegato per l'ulteriore metabolizzazione. In tal modo, le HDL svolgono un'azione protettiva, donde il nome popolare, ma improprio, di "colesterolo buono" dato al colesterolo legato alle HDL.
Il significato biologico di queste ultime è stato sottolineato dal riscontro, nell'ambito di certi gruppi familiari, di gravi e precoci coronaropatie insorte in assenza di significative alterazioni del livello ematico di colesterolo e di trigliceridi, e in presenza, invece, di ereditarie anomalie di alcune apoproteine: per es., diminuzione di apo A oppure aumento di apo B-100 strutturalmente anormale.
Temi di Ricerca, Prevenzione e Terapia
Marcati aumenti delle LDL accelerano o forse inducono il meccanismo di comparsa delle lesioni aterosclerotiche macroscopicamente apprezzabili, comprese quelle iniziali che sono prevalentemente dovute ad accumuli di macrofagi rigonfi di esteri di colesterolo.
Numerosi indizi sperimentali inducono a ritenere che l'effetto aterogeno delle LDL sia indotto o potenziato da alterazioni strutturali, di natura metabolica, cui possono andare incontro alcuni costituenti della particella lipoproteica: particolarmente significativi appaiono i processi ossidativi a carico, inizialmente, degli acidi grassi polinsaturi e poi del colesterolo.
Il processo ossidativo, a genesi ancora poco chiara, potrebbe essere indirettamente innescato dalla produzione di radicali liberi dell'ossigeno. Tale processo coinvolgerebbe, poi, i componenti lipidici dell'LDL e infine l'apoproteina.
L'aumento della concentrazione nel sangue di LDL non è il solo fattore in causa nell'aterogenesi e quindi nel meccanismo di comparsa delle lesioni coronariche che possono complicarsi con eventi trombotici, e quindi con l'infarto del miocardio. Per contro, elevati livelli ematici di HDL svolgono un'azione protettiva.
In considerazione della natura multifattoriale dell'aterosclerosi, i soli valori di colesterolemia costituiscono, almeno ai fini della prevenzione individuale, un indice alquanto grossolano di valutazione del rischio arterioso. Sebbene non sussista una generale e assoluta concordanza di pareri, almeno per i giovani adulti di entrambi i sessi si considerano ottimali i valori di colesterolemia totale tra 180 e 200 mg per dl.
Talora, il cosiddetto "rischio di aterogenicità" è orientativamente e convenzionalmente valutato in base al rapporto quantitativo tra colesterolo totale e colesterolo HDL. Più tale valore è basso, più il rischio è limitato; più è elevato, maggiore sarebbe il rischio (essendo in tal caso implicito che il livello ematico di colesterolo LDL è eccessivo, in senso assoluto o relativamente).
Il trattamento dell'ipercolesterolemia ha aspetti molteplici. Inizialmente, accanto a un miglioramento dello stile di vita e alla sorveglianza clinica di altre eventuali condizioni morbose concomitanti, la terapia dovrebbe essere soltanto dietetica: dieta ben calibrata dal punto di vista energetico; limitazione dei lipidi di ogni genere, in modo che le calorie lipidiche giornaliere rappresentino meno del 30% delle calorie totali; massimo contenimento dell'apporto dei tre suddetti acidi grassi realmente ipercolesterolemizzanti e degli acidi grassi insaturi in forma trans; apporto di acidi grassi polinsaturi essenziali adeguato, ma non eccessivo; contenimento dell'apporto di colesterolo.
Qualora il trattamento dietetico non sortisca gli effetti desiderati, è necessario abbinare ad esso la terapia medicamentosa (niacina, clofibrato, resine sequestranti gli acidi biliari a livello intestinale, inibitori della 3-idrossi-3-metilglutarilCoA riduttasi, ecc.). In casi particolarmente gravi, come nella menzionata ipercolesterolemia familiare, i risultati terapeutici possono essere insoddisfacenti anche quando si associano due farmaci ipocolesterolemizzanti.
| Lipoproteina | Componente Apoproteica Principale | Componente Lipidica Principale | Funzione |
|---|---|---|---|
| VLDL | Apo B-100 | Trigliceridi | Trasporto dei trigliceridi |
| LDL | Apo B-100 | Colesterolo esterificato | Trasporto del colesterolo alle cellule |
| HDL | Apo A (A-I, A-II) | Colesterolo libero | Rimozione del colesterolo dalle cellule e trasporto al fegato |
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