Scopri il Segreto della Sintesi del Colesterolo Endogeno: Meccanismi Svelati e Regolazione Essenziale!

Il colesterolo è una molecola organica appartenente alla sottoclasse dei lipidi denominati steroidi. Nella fisiologia dell’organismo svolge alcune funzioni fisiologiche di fondamentale importanza, ma un suo accumulo eccessivo può risultare tossico. Può essere assunto tramite la dieta (esogeno) o può essere prodotto dal nostro corpo (endogeno). In questa trattazione ci concentreremo sulla sintesi endogena del colesterolo e sui particolari meccanismi di regolazione che vi sono alla base di tale sintesi, per comprendere come agiscono le statine in questi processi regolativi.

Funzioni del Colesterolo

Il colesterolo è il principale sterolo dei tessuti animali (non è presente nei vegetali) dove svolge diverse funzioni fondamentali:

È uno dei componenti delle membrane cellulari, in cui il ruolo è quello di regolarne la fluidità.
È precursore di diverse molecole con specifiche attività biologiche come gli ormoni steroidei e sessuali.
È utilizzato per la produzione dei sali biliari, la cui funzione è di garantire la corretta digestione dei lipidi introdotti attraverso l'alimentazione.
È precursore della vitamina D.

Dalle funzioni che esso svolge risulta quindi evidente l'importanza di questa molecola, spesso associata unicamente al rischio di patologie cardiovascolari. Il colesterolo non è una molecola essenziale (che occorre introdurre necessariamente attraverso l'alimentazione) in quanto tutte le cellule sono in grado di produrlo partendo da precursori semplici (l'Acetil-CoA, molecola fondamentale nel metabolismo degli esseri viventi) attraverso una complessa serie di reazioni biochimiche suddivisibili principalmente in quattro tappe.

Colesterolo Endogeno vs. Colesterolo Esogeno

È importante evidenziare che la maggior parte del colesterolo (circa l'80%) presente nel nostro corpo è di natura endogena (prodotto dalle nostre cellule). Di fatto, la sintesi endogena viene tanto più rallentata quanto maggiore è il colesterolo ricavato dagli alimenti, e viceversa.

Meccanismo di Sintesi del Colesterolo Endogeno

La sintesi endogena del colesterolo si basa su una via che è controllata da un enzima, presente nelle membrane del RE, che ne limita la velocità, l’HMG CoA reduttasi. La regolazione di questo enzima avviene sia a livello trascrizionale (e qui vanno ad agire le statine) che a livello post-trascrizionale.

Per quanto riguarda il primo caso sappiamo che, a basse concentrazioni di steroli, dei fattori di trascrizione (SREBP) vengono attivati da una proteina associata al RE (Scap) per poi maturare nel Golgi e arrivare nel nucleo dove, attivano un «gene target» che porta alla sintesi della reduttasi e di altre proteine che sono coinvolte in una maggior sintesi ed assorbimento di steroli. E’ stato sorprendentemente visto che gli ossisteroli aumentano la degradazione della reduttasi e, la ricerca di regolatori endogeni, unito alla conoscenza del fatto che la via biosintetica richiede molto O2, ha portato alla scoperta che alcuni intermedi metilati del colesterolo, come il lanosterolo, sono in grado di accelerare la degradazione della proteina, senza intaccare la regolazione trascrizionale.

A tale proposito si sta cercando di migliorare l’efficacia delle statine. Queste molecole, infatti, andando ad inibire Scap-SREBP e portando a degradazione la reduttasi, rompono il delicato meccanismo di regolazione. La cellula risponde quindi aumentando la sintesi di reduttasi, il che attenua in parte quello che è l’effetto del farmaco.

Il colesterolo viene sintetizzato per la maggior parte nel fegato, anche se tutte le cellule del nostro organismo hanno la stessa facoltà. Il colesterolo può arrivare alle cellule del nostro organismo solo attraverso il circolo sanguigno. Le cellule intestinali assorbono il colesterolo e gli acidi grassi degli ingesti e li immettono direttamente in circolo senza passare dal fegato, contenuti in chilomicroni. Le cellule del fegato sintetizzano il colesterolo endogeno e lo rilasciano in circolo tramite lipoproteine.

Tutte le lipoproteine e i chilomicroni presentano sulla loro superficie alcune proteine specifiche molto importanti, le apoproteine, che fungono da “gancio” per il “rendez vous” con le cellule periferiche. Il risultato di questa complessa gestione del colesterolo è la presenza costante di una determinata quantità di colesterolo nel sangue, detta colesterolemia, misurata in milligrammi di colesterolo per ogni decilitro di plasma (mg/dl), che rappresenta il colesterolo complessivamente contenuto sia nelle lipoproteine che nei chilomicroni.

Colesterolo Alto: Quando Preoccuparsi?

Dato che la presenza di colesterolo alto è asintomatico l'unico modo per effettuare una diagnosi di ipercolesterolemia è quello di sottoporsi a un esame del sangue. I valori sono espressi in milligrammi per decilitro (mg/dL). Valori maggiori di 240 mg/dL di colesterolo totale sono considerati alti e associati a rischio cardiovascolare. Tuttavia dopo aver fatto un po più di chiarezza su questa molecola dovrebbe risultare evidente che analisi del sangue che presentino un valore alto del colesterolo totale non devono mettere in allarme, in quanto il colesterolo totale come visto, si divide in chilomicroni, VLDL, LDL, HDL.

Di particolare importanza è lo studio Framingham, il quale ha evidenziato come si manifestino cardiopatie sia in soggetti con 150 e 300 mg/dl di colesterolo totale. Inoltre per alcuni individui come gli sportivi valori di colesterolo totale alti sono normali.

Indice di Rischio Cardiovascolare

Pertanto al fine di avere una miglior comprensione della situazione occorre considerare il rapporto tra colesterolo totale e HDL, ovvero l'indice di rischio cardiovascolare. Questo rapporto infatti è un marcatore di rischio più attendibile rispetto al conteggio delle sole LDL e del colesterolo totale.

Indice di Rischio (IR) = (Colesterolo Totale)/(Colesterolo HDL)

Valori inferiori a 5 nell'uomo e 4,5 nella donna indicano uno scarso rischio di cardiopatie. All'attività fisica occorrerà associare ovviamente una dieta equilibrata, volta al mantenimento di una condizione di normopeso che non preveda un introito calorico eccessivo, ma che sia basata sul consumo di frutta e verdura e alimenti ricchi di antiossidanti (come vit.

Lipoproteine e Rischio Cardiovascolare

Lo studio Framingham stabilì già nel 1957 che la colesterolemia svolgeva un ruolo centrale come fattore di rischio nell’infarto del miocardio insieme all’ipertensione arteriosa, l’età e il sesso maschile. Il meccanismo attraverso il quale il colesterolo è causa di eventi vascolari avversi è complesso ma in sintesi sta nella capacità delle lipoproteine LDL di passare attraverso fessure della superficie interna dell’arteria, creatisi da eccessiva pressione arteriosa, da sostanze nocive presenti nel fumo di sigaretta, da alcool, da alti livelli di glucosio come nel diabete e dallo stesso colesterolo.

Le cellule presenti nella parete arteriosa sono in grado di fagocitare le lipoproteine LDL fino a riempirsene e alla fine morirne generando detriti di colesterolo attorno ai quali altre cellule si radunano riprendendo ad assumere lipoproteine. Il processo continuando forma un cappuccio di cellule con al centro colesterolo e calcificazioni che portano progressivamente alla formazione della placca e, ingrandendosi nel tempo, a chiudere progressivamente l’arteria causando l’aterosclerosi.

L’evento ischemico può avvenire in diversi distretti corporei: se vengono coinvolte le arterie coronarie si ha l’infarto del miocardio; nel caso delle arterie cerebrali avviene l’ictus cerebrale; se vengono colpite le arterie dell’intestino si ha l’infarto intestinale.

Ipercolesterolemia Familiare e Trattamento

Fortunatamente, l'ipercolesterolemia familiare (monogenica, omozigote) è abbastanza rara (un caso circa ogni milione di soggetti), mentre la forma eterozigote interessa un individuo su 500. L'eventuale insuccesso della dieta impone il ricorso a farmaci ipolipidemizzanti, che non devono tuttavia sostituirsi, ma associarsi, ad essa, in modo da sfruttare l'azione sinergica dei due interventi terapeutici. I medicinali più utilizzati in presenza di ipercolesterolemia sono le statine (inibitori dell'HMG-CoA reduttasi) ed i fibrati (più utili in presenza di trigliceridi alti).