Proteinuria di Bence Jones: Scopri Cause, Sintomi Nascosti e Trattamenti Efficaci

Il mieloma multiplo (MM) è un tumore che colpisce un tipo particolare di cellule del midollo osseo, le plasmacellule. Le plasmacellule sono cellule del sistema immunitario che derivano dai linfociti B e hanno il compito di produrre gli anticorpi (chiamati anche immunoglobuline o gammaglobuline) il cui compito principale è combattere le infezioni. Si trovano per l’appunto nel midollo osseo, un tessuto spugnoso contenuto principalmente nelle ossa piatte, come le ossa del bacino e le costole, e nelle estremità delle ossa lunghe.

La moltiplicazione abnorme e incontrollata di una plasmacellula dà origine a una popolazione (un clone) di cellule tumorali. Le cellule di mieloma producono grandi quantità di un solo anticorpo, detto componente monoclonale (CM), che si accumula nel sangue e nei tessuti. Producono anche sostanze che stimolano gli osteoclasti, le cellule responsabili della demolizione del tessuto osseo, creando delle lesioni focalizzate che portano allo sviluppo di fratture. Inoltre, nelle fasi più avanzate, la proliferazione delle cellule tumorali ostacola quella delle altre cellule del sangue (globuli bianchi, globuli rossi e piastrine) e provoca un indebolimento delle difese immunitarie, anemia o difetti nella capacità di fermare emorragie.

La presenza di catene leggere monoclonali nell’urina, prodotte dal mieloma, è detta proteinuria di Bence-Jones. Le proteine di Bence Jones appartengono alla famiglia delle immunoglobuline, ovvero alla stessa classe di proteina e cui appartengono gli anticorpi, ma hanno origine da plasmacellule che sono andate incontro a trasformazione tumorale dando origine a cellule mielomatose, caratteristiche del mieloma multiplo.

Inizialmente, le proteine di Bence Jones presero il nome di proteine mileomatose fino a che Henry Bence Jones, un medico e chimico inglese, le isolò per la prima volta nel 1847 chiarendone la loro natura monoclonale. Le proteine di Bence Jones possono essere rintracciate nelle urine oppure nel sangue tramite esami di laboratorio.

Cos'è la Proteina di Bence Jones?

La proteina di Bence Jones è una proteina appartenente alla classe delle globuline. Il suo peso molecolare è di circa 20 kDa. È di fatto, una catena leggera di un anticorpo distaccata, però, dalla catena pesante. Dal momento che le catene proteiche della Bence-Jones sono molto piccole, possono essere presenti anche nelle urine.

La presenza delle proteine di Bence Jones nelle urine oppure nel sangue può essere la spia per alcune patologie neoplastiche come il mieloma multiplo, un tipo di tumore del midollo osseo molto comune nelle persone che hanno più di 60 anni. La presenza della proteina di Bence-Jones nelle urine viene testata tramite un test di clearance dei reni per diagnosticare principalmente il mieloma multiplo, una tipologia tumorale che colpisce le cellule plasmatiche. Il test risulta quindi utile per la diagnosi di mieloma multiplo nel contesto di manifestazioni di organi bersaglio come insufficienza renale, lesioni ossee litiche (o "perforate"), anemia, ed espansione clonale delle plasmacellule.

Tale test risulta molto importante, perché molte persone affette da mieloma possono non presentare sintomi per molto tempo e, una volta comparsi, possono essere anche riconducibili ad altre patologie. Le proteine di Bence-Jones non sono solitamente presenti nelle urine in condizioni fisiologiche, pertanto un test positivo indica, come precedentemente chiarito, probabilmente un mieloma multiplo.

Diagnosi

La diagnosi precoce del mieloma multiplo può essere difficile, poiché molti pazienti non hanno alcun sintomo fino agli stadi avanzati oppure presentano sintomi generici, come stanchezza e mal di schiena. L’esame del sangue e delle urine fornisce una prima indicazione sulla presenza di un tumore delle plasmacellule. In caso di malattia, utilizzando una tecnica di laboratorio chiamata elettroforesi delle proteine, si riscontrano elevati livelli di gammaglobuline.

Altri parametri del sangue possono essere importanti per definire la presenza di mieloma, anche se non sono essenziali per la diagnosi. In particolare, in caso di malattia, in alcuni casi i livelli di emoglobina e piastrine sono bassi, come basso è il livello di albumina se il tumore è in fase avanzata. Anche alti livelli di beta-2 microglobulina e di calcio nel siero indicano che il mieloma ha raggiunto uno stadio avanzato.

La biopsia del midollo osseo, un’indagine fondamentale per la diagnosi del mieloma, consiste nel prelievo e nella successiva analisi di un frammento di osso e del midollo in esso contenuto. Il midollo può essere aspirato direttamente con un ago lungo e sottile collegato a una siringa (aspirato midollare) e analizzato alla ricerca di eventuali cellule tumorali.

Per completare la diagnosi di mieloma vengono utilizzate tecniche di diagnostica per immagini quali radiografie, tomografia computerizzata (TC) dello scheletro e risonanza magnetica (RM).

Valutazione Diagnostica

La valutazione diagnostica iniziale in tutti i pazienti comprende l’anamnesi, l’esame fisico e gli esami di laboratorio. I pazienti, in cui gli esiti di questi esami indicano il sospetto di mieloma multiplo (MM), devono essere sottoposti a ulteriori esami, quali l’ago aspirato del midollo osseo, la biopsia osteo-midollare e le indagini scheletriche, per confermare la diagnosi e valutare l’eventuale estensione di malattia. La valutazione della proteina M è poi utile per monitorare il decorso della malattia durante e dopo la terapia.

Esami di Laboratorio

L’approccio diagnostico iniziale in tutti i pazienti comprende i seguenti esami ematici basali:

Test ematologici che, condotti tramite prelievo del sangue, stabiliscono la presenza e l’entità delle anomalie delle cellule del sangue: emocromo completo con formula leucocitaria, velocità di sedimentazione eritrocitaria (VES), indicatore della concentrazione di proteina M.
Test chimico-clinici che permettono di chiarire la composizione degli elementi non cellulari del sangue e forniscono indicazioni della funzionalità di organi e sistemi importanti, come quello epatico e renale: azotemia (BUN), creatininemia, elettroliti, calcio e albumina sierica.

Valutazione della Proteina M

La proteina M o proteina monoclonale è presente nel siero e/o nelle urine del 98% dei pazienti con MM (evidenza del picco M o picco monoclonale - vedi Picco M). La sua individuazione e il suo dosaggio sono elementi essenziali per la diagnosi e la valutazione del successo del trattamento.

I principali test di laboratorio che vengono utilizzati per valutare la proteina M nel sangue e nelle urine sono:

Elettroforesi proteica del siero e delle urine (SPEP o UPEP), esame che consente di separare le diverse proteine presenti in un campione di sangue o di urine, sulla base delle dimensioni e della carica elettrica. Le proteine vengono separate in 5 gruppi principali denominati albumina, globuline a1, a2, ß e γ. In un soggetto sano, il tracciato di elettroforesi proteica sierica normale mostra la separazione in albumina, globuline a1, a2, ß e γ. Diversamente, il tracciato di elettroforesi proteica sierica in un paziente con mieloma mostra un picco M o picco monoclonale prominente nella regione della γ globulina (talora nella beta), indice della secrezione di una grande quantità di immunoglobulina monoclonale (proteina M).
L’elettroforesi proteica del siero e delle urine (SPEP e UPEP) possono essere usate per identificare la presenza di una proteina monoclonale ma non permettono la caratterizzazione della proteina. Utile anche per definire la risposta del mieloma al trattamento. Se non viene più rilevata la presenza della proteina M, e se negativa anche la IFE, significa che è stata ottenuta una risposta clinica completa.
Immunoelettroforesi (IEP) o immunofissazione sierica (IFE), tecnica molto più sensibile della SPEP e della UPEP, che garantisce informazioni sul tipo di proteina M e rivela minime tracce della stessa.
Proteinuria delle 24 ore: esame che dosa la quantità di proteine escrete nelle 24 ore. Può essere aumentata per diverse cause; per attribuirla al MM vanno eseguite la UPEP e IFU.
Immunofissazione urinaria o della proteina di Bence Jones, esame che consente di individuare la presenza di tracce di catene leggere libere di immunoglobuline monoclonali nelle urine. Costituisce un criterio di risposta completa se scompare dopo terapia.
Saggio delle catene leggere libere nel siero, tecnica estremamente sensibile per la valutazione delle catene leggere libere delle immunoglobuline, circolanti nel sangue, particolarmente utile nel caso di mieloma che secerne piccole quantità di proteina M, quali ad esempio: mieloma a catene leggere, plasmocitoma solitario.

Indagini Radiologiche

Sono disponibili diverse procedure radiologiche, ciascuna con un ruolo diverso:

Esame radiologico piano dello scheletro (serie di radiografie di cranio, colonna, coste e ossa lunghe di braccia/gambe), utile per rilevare la presenza di lesioni ossee nel MM.
Risonanza magnetica (MRI) fornisce informazioni sull’infiltrazione del mieloma nel midollo osseo. È in grado di rilevare la presenza di lesioni focali indicative di un mieloma asintomatico. Differenzia inoltre i collassi vertebrali benigni (osteoporotici) e tumorali, secondari al MM e identifica eventuali complicazioni neurologiche.
Tomografia computerizzata (CT) usata per visualizzare una sospetta compressione del midollo quando la risonanza magnetica (MRI) non è disponibile o come supporto alla radiografia quando i risultati sono ambigui o come guida alla biopsia.
Tomografia a emissione di positroni (PET/TC) utile nel rilevare masse di tessuto molle e per valutare l’estensione e il metabolismo delle lesioni ossee. È l’esame di elezione per il monitoraggio dei pazienti in trattamento.

Aspirato e Biopsia Midollare

L’analisi del midollo osseo viene utilizzata per diagnosticare e stadiare le neoplasie ematologiche come il MM.

In particolare, la biopsia si esegue con un ago speciale per midollo osseo, chiamato ago Jamshidi, che rimuove una porzione solida di midollo osseo di circa 2 cm di lunghezza e 15 mm di diametro.

L’aspirato è un piccolo campione liquido di midollo osseo ottenuto mediante una siringa dotata di un ago per aspirazione del midollo osseo. Dalle plasmacellule aspirate si effettuano l’analisi citologica e l’analisi citogenetico-molecolare.

Altri Esami

ß2-microglobulina sierica, proteina normalmente presente sulla superficie dei globuli bianchi, la cui concentrazione è correlata al numero di cellule del mieloma multiplo nel corpo, ed è il miglior indicatore singolo del carico tumorale.
Proteina C reattiva, proteina anomala prodotta soprattutto dal fegato durante un processo infiammatorio acuto. La sua concentrazione può aumentare in caso di: infezioni, malattie infiammatorie come l’artrite ed il cancro.

Raccolta del Campione di Urina

Per raccogliere un campione di urina in un neonato è necessario un sacchetto per la raccolta delle urine a va riposto sopra le labbra o intorno al pene e poi fissato intorno con un adesivo. Anche in questo caso è necessario pulire l'uretra del bambino e poi fissare il sacchetto, che va rimosso una volta che il neonato ha finito di urinare. A questo punto bisogna travasare il contenuto in un campione di urina e consegnarlo al laboratorio.

Si può anche effettuare, a seconda delle indicazioni del medico, un test delle urine raccolte durante le 24 ore. Di solito viene richiesto perché i livelli delle sostanze filtrate dal corpo mutano nel corso di una giornata e questa strategia di raccolta continuativa riduce la possibilità di falsi negativi.

In dettaglio, essa prevede la raccolta dell’urina prodotta dal paziente per un periodo di 24 ore: la mattina non va raccolta l'urina della prima minzione, ma va segnata l'ora, e per le successive 24 ore bisogna conservare tutta l'urina espulsa in un contenitore idoneo.

Tale campione va refrigerato per tutta la durata della raccolta, che comprende anche l'urina della mattina seguente rispetto all’inizio della raccolta. La proteina di Bence Jones negativa o assente è invece un indice fisiologico e, pertanto, non deve destare preoccupazioni.

Trattamento

I pazienti con mieloma indolente, in cui il tumore non cresce attivamente e velocemente e non causa danni a ossa o altri organi, in genere non vengono sottoposti a trattamento, ma solo ad attenta osservazione.

Per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo sintomatico, ossia che presentano segni di malattia attiva, si utilizzano diverse classi di farmaci. Ai chemioterapici classici (melfalan, prednisone, ciclofosfamide, vincristina, doxorubicina), in anni più recenti si sono aggiunti gli inibitori del proteasoma (bortezomib e carfilzomib) e la talidomide e suoi derivati (lenalidomide, pomalidomide). Inoltre, si sono aggiunte anche terapie più innovative, nello specifico anticorpi monoclonali (elotuzumab, isatuximab, daratumumab) che stimolano l’eliminazione delle cellule tumorali da parte del sistema immunitario. In genere si impiegano combinazioni dei vari farmaci, talvolta somministrati assieme al desametasone, un corticosteroide.

Nei pazienti con meno di 70 anni che non presentano problemi cardiaci, polmonari o epatici o altre controindicazioni possono essere usati trattamenti più intensi associati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Il trapianto serve a ripristinare il sistema ematopoietico, responsabile della produzione delle cellule del sangue, danneggiato dalle terapie ad alte dosi. Le cellule staminali ematopoietiche vengono prelevate dal sangue o dal midollo del paziente stesso (trapianto autologo o autotrapianto) o di un donatore compatibile (trapianto allogenico o allotrapianto) e poi infuse nel paziente dopo il trattamento farmacologico.

Nel caso di trapianto autologo, ovvero con cellule provenienti dai pazienti stessi, il rischio che la malattia si ripresenti è piuttosto elevato, mentre nel caso dell’allotrapianto, ovvero trapianto da donatori, tale rischio diminuisce.