Scopri le Nuove Scoperte sul Colesterolo: Farmaci Innovativi e Strategie di Prevenzione Efficaci!

Da quarant’anni, le statine sono state la prima linea di difesa per i cardiologi di fronte a pazienti con livelli di colesterolo superiori alla norma. Tra i farmaci per la cura dei disturbi cardiovascolari, le statine si collocano al terzo posto, precedute solo dagli Ace-inibitori e dai sartani. Soltanto in Italia, secondo l’Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa), se ne consumano settanta dosi ogni mille abitanti.

Recentemente, la ricerca si è concentrata sull'individuazione di alternative alle statine per diverse ragioni: gli effetti collaterali non trascurabili (nausea, vomito, prurito, cefalea e dolori muscolari), l'associazione con una maggiore incidenza di diabete e la limitata efficacia nella prevenzione primaria, ovvero quella rivolta ai pazienti con livelli elevati di colesterolo ma senza precedenti problemi cardiovascolari.

Nuovi Farmaci Biologici: Alirocumab ed Evolocumab

La scorsa settimana sono stati pubblicati due studi sul New England Journal of Medicine che hanno testato l’efficacia di due farmaci biologici: alirocumab ed evolocumab. Si tratta di due anticorpi monoclonali che agiscono sulla proteina PCSK9, coinvolta nella regolazione dei livelli di colesterolo. L’obiettivo di entrambi i farmaci è ridurre i livelli di colesterolo LDL (il colesterolo “cattivo”) nel sangue.

Dall’analisi dei risultati delle sperimentazioni, durate 12 mesi per evolocumab e 18 mesi per alirocumab, l’obiettivo sembra essere stato raggiunto, con riduzioni dei livelli di LDL che hanno sfiorato anche il 70%. Nel caso dell’evolocumab, si è assistito anche a una riduzione degli eventi cardiovascolari, per cui il colesterolo “cattivo” è uno dei primi fattori di rischio.

«Le evidenze sono incoraggianti, ma occorrerà attendere la conclusione di due studi su campioni più ampi per determinare le potenzialità di questi due nuovi farmaci - afferma Aldo Maggioni, direttore del centro studi dell’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri -. Entrambi rendono più disponibili i recettori per il colesterolo Ldl presenti sulle cellule epatiche, favorendone lo stoccaggio.

Il Ruolo del Colesterolo LDL e HDL

C’è, poi, un’altra ragione che rimanda al maggior peso dato negli ultimi anni al colesterolo Ldl piuttosto che al valore totale. Gli esperti sono sempre più convinti che per ridurre l’incidenza di infarti e ictus convenga tenere sotto controllo il colesterolo cattivo e il suo rapporto rispetto al valore totale.

Per la stessa ragione nei laboratori si lavora per capire quanto l’aumento della frazione Hdl - che fa da spazzino nei confronti di quello “cattivo” - contribuisca alla riduzione del rischio cardiovascolare. Diversi farmaci sono già in fase di sperimentazione, ma i primi risultati riguardanti il dalcetrepib e il torcetrapib (sperimentazione interrotta) non sono stati quelli attesi.

«Più che la sua densità, però, occorrerebbe considerare il numero di particelle che lo compongono, in grado di staccarsi e contribuire alla formazione della placca aterosclerotica - dichiara Dennis Bier, direttore del centro di ricerca di nutrizione pediatrica del Baylor College of Medicine di Houston ed editor dell'American Journal of Clinical Nutrition -. In linea generale, però, è giunto il momento di abbandonare l'approccio morboso nei confronti dei singoli nutrienti, finora privo di effetti nella lotta all'obesità e alle malattie cardiovascolari.

L'Importanza del Profilo Lipidico e le Nuove Linee Guida

Borghi: Il colesterolo rappresenta un componente essenziale delle membrane cellulari, nonché precursore di ormoni steroidei prodotti dalle ghiandole surrenali e dalle gonadi. In particolare, le particelle di LDL, formate all’80% da lipidi, sono le principali responsabili del trasporto di colesterolo nel sangue e nei fluidi extracellulari. Ogni cellula è in grado di regolare in autonomia sia la sintesi de novo di colesterolo a partire dall’acetato, sia l’uptake extracellulare tramite l’interazione LDL- recettore LDL.

Quest’ultimo meccanismo rappresenta una via efficace per soddisfare rapidamente i requisiti metabolici della cellula e il principale responsabile della clearance plasmatica di colesterolo. È interessante notare come metà dei recettori dell’LDL vengano saturati dal proprio ligando già a una concentrazione di circa 2.5 mg/dL e che la maggior parte delle cellule siano circondate da liquido interstiziale nel quale la concentrazione di LDL è pari al 20% dei livelli plasmatici.

Ne deriva che una concentrazione plasmatica di colesterolo LDL di 12.5 mg/dL sarebbe, teoricamente, già sufficiente a garantire un uptake adeguato di colesterolo ai tessuti periferici. Nei pazienti con mutazioni “loss of function” del gene PCSK9 e con varianti geniche determinanti un’aumentata attività del recettore per le LDL si possono osservare livelli di colesterolo LDL particolarmente ridotti (< 15 mg/dL) senza alcuna evidenza di patologia.

Di contro, l’esposizione ad elevati livelli plasmatici di colesterolo LDL nel tempo, come nel caso delle ipercolesterolemie familiari omozigoti, espone i soggetti ad un elevato burden di patologia cardiovascolare e più precocemente della popolazione generale.

Che la riduzione dei livelli di colesterolo LDL determini una parallela diminuzione degli eventi cardiovascolari sia in prevenzione prima che secondaria è ormai assodato. Come evidenziato dal Cholesterol Treatment Trialist Collaboration, ad ogni riduzione di 39mg/dL di colesterolo LDL corrisponde un calo del 22% degli eventi cardiovascolari. Nel corso delle ultime due decadi, diversi studi clinici hanno ulteriormente dimostrato come una diminuzione sempre maggiore dei livelli di colesterolo LDL sia associata a una progressiva riduzione del rischio cardiovascolare: nello studio PROVE IT-TIMI 22 il trattamento con atorvastatina 80 mg (che ha permesso di ottenere livelli di colesterolo LDL medi pari a 62 mg/dL) rispetto a pravastatina 40 mg (che ha consentito di raggiungere livelli medi di colesterolo LDL pari a 95 mg/dL) si è rivelato superiore nella riduzione dell’endpoint composito di morte, infarto miocardico, stroke e angina instabile in una popolazione con recente sindrome coronarica acuta.

In particolare, la diminuzione del rischio cardiovascolare è stata maggiore nei gruppi di pazienti con livelli di colesterolo LDL ≤ 40 mg/dL. Nessun evento avverso legato a miopatia o elevazione degli enzimi epatici è risultato correlato ai livelli di colesterolo LDL raggiunti con la terapia.

Successivamente, nello studio JUPITER una popolazione di 17802 pazienti apparentemente sani ma con valori di proteina C reattiva elevati e valori di colesterolo LDL < 130 mg/dL sono stati randomizzati a una terapia con rosuvastatina 20 mg o placebo. Dopo 1.9 anni, nei pazienti in terapia con rosuvastatina si è osservata una riduzione significativa dell’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori. Nel gruppo in terapia con rosuvastatina i livelli di colesterolo LDL erano, in media, pari a 54 mg/dL.

Infine, nello studio IMPROVE-IT, è stata testata l’associazione tra simvastatina 40 mg ed ezetimibe 10 mg rispetto alla monoterapia con simvastatina 40 mg in una popolazione di pazienti con recente sindrome coronarica acuta: l’endpoint primario, un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ospedalizzazione per angina instabile e stroke non fatale, è risultato essere del 32.7% nel gruppo simvastatina-ezetimibe vs 34.7% nel gruppo con simvastatina in monoterapia.

L’introduzione di anticorpi monoclonali in grado di inibire la funzionalità di PCSK9 ha consentito ai clinici di spingere ancora oltre la riduzione del colesterolo LDL: lo studio FOURIER ha dimostrato come, in pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica, l’aggiunta di evolocumab a una statina ha permesso di ridurre, in media, i livelli di colesterolo LDL del 59%, riducendo il rischio di morte per malattie cardiovascolari, infarto miocardico, stroke e ospedalizzazione per angina instabile del 15% rispetto al placebo, in una media di 2.2 anni di follow-up.

I pazienti in terapia con evolocumab, partendo da una media di colesterolo LDL pari a 92 mg/dL, hanno raggiunto un valore medio pari a 30 mg/dL, mentre il 10% dei pazienti in terapia con evolocumab (n=2669) ha raggiunto addirittura valori inferiori a 19 mg/dL, senza aumenti di eventi avversi.

Nello studio GLAGOV l’utilizzo di evolocumab rispetto al placebo ha dimostrato di ridurre il volume degli ateromi valutato tramite ecografia intravascolare. La media dei valori di colesterolo LDL raggiunta nei pazienti in terapia con PCSK9i è stata di 36.6 mg/dL, con valori minimi raggiunti fino a 20 mg/dL. Ancora, in un’analisi post hoc è stato osservato come, nei pazienti trattati con evolocumab, vi sia una riduzione del rischio per eventi cardiovascolari maggiori che si mantiene costante al decrescere dei livelli di colesterolo LDL fino a concentrazioni inferiori a 8 mg/dL misurate alla quarta settimana di trattamento.

È proprio in quest’ultimo sottogruppo che è stato riportato il minor rischio di eventi cardiovascolari in assenza di differenze significative sull’incidenza di eventi avversi, se paragonato ai gruppi di pazienti con valori di colesterolo LDL maggiori. In maniera analoga, dallo studio ODYSSEY Outcomes è emerso come, in una popolazione di pazienti con recente sindrome coronarica acuta già in terapia massimale con una statina e livelli di colesterolo LDL ≥ 70 mg/dL, l’aggiunta di alirocumab rispetto al placebo abbia ridotto del 63% i livelli di colesterolo LDL e del 15% il rischio di endpoint composito primario di morte per malattie cardiovascolari, infarto miocardico non fatale, stroke non fatale o l’ospedalizzazione per angina instabile a un follow-up medio di 2.8 anni.

Essendo i soggetti affetti da mutazioni a carico di geni per PCSK9 e idrossimetil-glutaril-CoA reduttasi più a rischio di sviluppare diabete, terapie di combinazione per abbassare i livelli di colesterolo LDL con queste due classi di farmaci avevano, inizialmente, suscitato tale preoccupazione: nello studio FOURIER, l’aggiunta di evolocumab on-top della terapia statinica non ha aumentato l’incidenza di diabete mellito tipo 2 sia nei pazienti con normali profili glicemici sia nei pazienti con alterata glicemia a digiuno; non ha inoltre peggiorato il controllo glicemico nei pazienti già affetti da diabete.

Negli studi ODISSEY LONG TERM e OSLER I e II, nei pazienti in terapia con PCSK9i era stato osservato inizialmente un aumento di incidenza di eventi neurocognitivi. L’uscita dello studio EBBINGHAUS ha permesso di fugare ogni dubbio, dimostrando come non vi fossero differenze neurocognitive significative a distanza di 19 mesi tra i pazienti in terapia con evolocumab e i pazienti nel gruppo placebo, nonostante una riduzione del 59% dei livelli di colesterolo LDL nel gruppo in terapia con evolocumab.

Analogamente, in una review condotta su 14 studi utilizzanti alirocumab e nella quale sono stati analizzati pazienti con valori di colesterolo LDL inferiori a 25 mg/dL (n=839) e 15 mg/dL (n=314) è stato dimostrato come, nonostante i valori estremamente ridotti di colesterolo LDL ottenuti, non vi fosse una differenza significativa nel tasso di eventi neurocognitivi. Similmente, anche nello studio GLAGOV non sono state evidenziate differenze significative nell’incidenza di mialgie, diabete mellito o disordini neurocognitivi rispetto al placebo. Nello studio SPARCL, l’utilizzo di atorvastatina 80 mg, nonostante abbia ridotto l’incidenza di stroke ischemico nei pazienti con storia malattia cerebrovascolare, è risultato associato a un’incidenza aumentata di stroke emorragici; questo dato, da confermare con ulteriori studi, non pare comunque essere legato alla magnitudo della riduzione dei valori di Colesterolo LDL in sé.

Statine: Efficacia e Rischi

Una meta-analisi di 21 studi clinici ha esaminato l'associazione tra la riduzione dei livelli di LDL-C con il trattamento con statine e la mortalità per tutte le cause, infarto del miocardio e ictus, analizzando i dati combinati di oltre 140.000 partecipanti (uomini e donne con età superiore ai 18 anni). I risultati di questa meta-analisi suggeriscono che le riduzioni del rischio assoluto del trattamento con statine in termini di mortalità per tutte le cause, infarto del miocardio e ictus sono modeste rispetto alle riduzioni del rischio relativo, e la presenza di significativa eterogeneità riduce la certezza delle prove.

E’, infatti, in corso un dibattito sul fatto che le statine siano o meno prescritte in eccesso. Tutti coloro che le prendono ne traggono davvero beneficio? Secondo una recente ricerca della RCSI University of Medicine and Health Science il legame tra il colesterolo cattivo e gli esiti negativi sulla salute, come infarto e ictus, potrebbe non essere così forte come si pensava in precedenza.

Secondo i ricercatori gli esperti dovrebbero valutare il singolo caso prima di prescrivere le statine, e considerare quel è il giusto compromesso tra potenziali benefici (rischio ridotto di malattie cardiovascolari) e effetti collaterali (ma anche il dover assumere una medicina quotidiana, possibilmente per tutta la vita) derivanti dall’uso di questi farmaci. Tuttavia, ognuno percepisce il rischio in modo diverso anche in base alla propria esperienza personale e professionale.

Uno studio, ad esempio, ha rilevato che i medici valutavano un trattamento come più efficace ed erano più propensi a prescriverlo quando i benefici comportavano una riduzione del rischio relativo piuttosto che una riduzione del rischio assoluto. I risultati di questa meta-analisi suggeriscono che le riduzioni del rischio assoluto del trattamento con statine in termini di mortalità per tutte le cause, infarto del miocardio e ictus sono modeste rispetto alle riduzioni del rischio relativo, e la presenza di una significativa eterogeneità riduce la certezza delle prove. Tuttavia, dovrebbero essere comunicati ai pazienti come parte di un processo decisionale clinico informato.

Il Colesterolo Alto negli Anziani

Il colesterolo alto non è un fattore di rischio per le malattie cardiache negli anziani, e al contrario può avere un effetto protettivo contro diverse malattie, tra cui il cancro. E’ questa la conclusione di un gruppo internazionale di esperti che, sul British Medical Journal (Bmj), ha passato in rassegna 19 diversi studi sull’argomento condotti su 68mila persone complessivamente.

Non ci sarebbe quindi un legame tra alti livelli di colesterolo Ldl, quello cosiddetto cattivo, e le malattie cardiache negli over 60. Il 92% degli anziani con colesterolo alto ha vissuto infatti a lungo o più a lungo di chi aveva livelli bassi di colesterolo. Nel restante 8% non è stata trovata alcuna associazione.

Secondo i ricercatori, a questo punto bisogna “rivalutare la prescrizione di statine, i cui benefici sono stati esagerati”. Una conclusione plausibile, secondo Giuseppe Paolisso, past president della Società italiana di gerontologia e geriatria (Sigg): “Possono esserci alcuni fattori che negli adulti sono un rischio, e negli anziani no - precisa -. Ad esempio il sovrappeso è un fattore di rischio per l’adulto, mentre per l’anziano ha un effetto protettivo”.

Per lo studio pubblicato sul Bmj inoltre, gli alti livelli di colesterolo possono essere utili per prevenire altre malattie, tra cui il cancro. Tra le ricerche prese a sostegno ve ne sono due condotte su un campione complessivo di 140mila persone, per 10 e 30 anni, che hanno rilevato livelli più bassi di cancro in chi aveva il colesterolo più alto e una minore mortalità negli individui con una storia familiare di colesterolo alto. Nei topi inoltre sono stati registrati maggiori casi di tumore in chi assumeva una terapia per abbassare il colesterolo.

Nuove Terapie e Farmaci Innovativi

Benché le statine rappresentino una valida terapia contro il colesterolo alto, il 50% dei pazienti abbandona il trattamento. I nuovi farmaci promettono invece di rivoluzionare le cure. A spiegare come sono stati gli specialisti della Società italiana di cardiologia, nell’84esimo congresso nazionale. Dal nuovo farmaco a mRNA, che si somministra due volte l’anno, ai farmaci inibitori di PCSK9, la proteina che controlla il numero dei recettori del colesterolo sulla superficie delle cellule epatiche, fino a una nuova terapia genica.

L’armamentario per contrastare il colesterolo alto si arricchisce di nuovi superfarmaci. Gli studi indicano che, oltre a essere più efficaci, sono anche più semplici da utilizzare e quindi difficilmente “abbandonabili”. A fare il punto sulle novità nel controllo del colesterolo “cattivo” sono stati gli specialisti della Società italiana di cardiologia (Sic), nell’ultimo congresso nazionale che si è tenuto a Roma. “Il colesterolo alto è uno dei principali fattori di rischio delle malattie cardiovascolari”, spiega Pasquale Perrone Filardi, presidente SIC e direttore della scuola di specializzazione in malattie dell’apparato cardiovascolare dell’Università Federico II di Napoli. “Benché le statine rappresentino una valida opzione terapeutica, il 50% dei pazienti abbandona il trattamento. Per questo l’arrivo di nuovi farmaci, più efficaci e da assumere a intervalli sempre più lunghi, promettono di rivoluzionare il controllo del colesterolo”.

Il Nuovo Farmaco a mRNA: Inclisiran

Una prospettiva di miglioramento viene dal nuovo farmaco a mRNA, che si chiama Inclisiran, disponibile in Italia da poco più di un anno. I dati preliminari dello studio multicentrico italiano Cholinet sul farmaco mostrano che la nuova molecola è capace di “spegnere” l’mRNA che porta le informazioni utili alla proteina PCSK9, implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.

L’indagine, condotta in 30 centri italiani, ha coinvolto 311 pazienti seguiti in ambulatorio per un anno, a cui è stata somministrata la prima dose del nuovo farmaco, in aggiunta alla terapia orale standard. “I pazienti arruolati, al momento della prima somministrazione, avevano valori di colesterolo LDL in media di 112 mg/dl, raggiungendo 50 mg/dl al primo controllo a 3 mesi”, commenta Perrone Filardi. “I pazienti hanno presentato dunque, una riduzione media dei livelli del colesterolo del 55% che si è mantenuta stabile fino all’ultima osservazione a 10 mesi, con una aderenza record del 100% spiegabile sostanzialmente con la scarsa quantità di effetti collaterali - continua - rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con due iniezioni sottocutanee l’anno anziché una pillola al giorno”.

Terapia Genica a mRNA contro il Colesterolo "Genetico"

In futuro un’altra applicazione della terapia genica a mRNA potrebbe battere il colesterolo “genetico”, cioè la lipoproteina (a), una forma particolare di colesterolo che, a differenza di altre, è influenzata principalmente dalla genetica, cosa che rende difficile il suo controllo attraverso diete o stile di vita. Sono infatti in fase avanzata di studio nuovi farmaci capaci di abbattere i livelli di lipoproteina (a) di oltre il 94% con effetti che si protraggono per quasi un anno. “Un risultato straordinario considerando che attualmente non esistono trattamenti specifici per la lipoproteina a()”, sottolinea Perrone Filardi.

Se gli studi in corso confermeranno l’efficacia nel ridurre i principali eventi cardiovascolari e la sicurezza, questi farmaci costituiranno un passo avanti e una speranza per milioni di persone affette da questa condizione genetica ad alto rischio di malattie cardiovascolari.

Farmaci Anti-PCSK9: Utilizzo Precoce e Benefici

Per quanto riguarda i nuovi farmaci inibitori PCSK9 stiamo iniziando a comprendere meglio come trarne il massimo beneficio. Nello studio multicentrico italiano AT-TARGET-IT, in corso di pubblicazione, i ricercatori hanno dimostrato che l’utilizzo precoce di questi superfarmaci è in grado di ridurre significativamente il rischio di un secondo infarto, un’eventualità che riguarda 50mila italiani l’anno, di cui 1 su 5 muore.

Nello studio sono stati coinvolto 771 pazienti ricoverati con sindrome coronarica acuta in 28 centri italiani, seguiti per circa un anno a cui sono stati somministrati, subito dopo l’infarto, i nuovi farmaci anti-PCSK9, in aggiunta alle terapie orali convenzionali. “I pazienti arruolati, al momento della prima prescrizione di anti-PCSK9, avevano valori di colesterolo LDL in media di 137 mg/dl, raggiungendo dopo poco più di un mese 45 mg/dl, valore che si conservava stabile fino all’ultimo controllo”, spiega Perrone Filardi, che ha coordinato lo studio. “Nei pazienti che assumevano PCSK9 secondo questa modalità ‘fast track’ si evidenziava una sostanziale riduzione ad un anno dei maggiori eventi cardiovascolari proporzionale al grado di abbassamento del colesterolo LDL”, aggiunge.

Aderenza Record con gli Inibitori PCSK9

“Questi dati dimostrano per la prima volta risultati straordinari e tempestivi nel controllo del colesterolo nel mondo reale, in pazienti ad alto rischio che avevano già subito un evento cardiovascolare“, sottolinea Gianfranco Sinagra, direttore del dipartimento cardiotoracovascolare Asugi e Università di Trieste. “I due terzi dei pazienti, infatti, hanno presentato una riduzione media del livello del colesterolo del 69% dopo appena 37 giorni dall’inizio della terapia. Valore che si è mantenuto costante per tutti gli 11 mesi del follow-up, con una aderenza record superiore al 90%, spiegabile sostanzialmente con la scarsa quantità di effetti collaterali - continua - rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con una iniezione sottocutanea ogni due settimane anziché una pillola al giorno”.

L’importanza dell’uso precoce di questi farmaci ha riguardato soprattutto la sostanziale riduzione di successivi eventi cardiovascolari. “La conferma nel mondo reale sottolinea la necessità di intervenire sin da subito con questi farmaci molto potenti per ridurre sempre il colesterolo nel più breve tempo possibile, superando il concetto di terapia a gradini che rallenta e pregiudica il raggiungimento dei target terapeutici”, conclude Perrone Filardi.

Colesterolo e Stile di Vita

Oltre ai farmaci, un ruolo cruciale nella gestione del colesterolo è svolto dallo stile di vita. Non è mai troppo tardi e non è mai troppo presto per migliorare il tuo stile di vita. Ogni cambiamento va bene, anche se introdotto un po’ per volta. Un cambiamento piccolo è meglio di nessun cambiamento, ovvero nessun cambiamento è troppo piccolo.

Pratica regolarmente attività fisica - e qui non sto parlando di sport, ma di attività fisica in generale. Anche il semplice fare le scale, camminare, portare le borse della spesa… Ogni piccolo movimento conta! So che non è mai piacevole dirlo, ma perdi peso se necessario. E non parlo di drastiche trasformazioni, anche una riduzione del 10% del tuo peso corporeo può fare la differenza, senza ansia.

Uno studio ha evidenziato che i grassi saturi, più del colesterolo alimentare, influenzano negativamente i livelli del colesterolo legato alle LDL. In conclusione, lo studio evidenzia che i grassi saturi, più del colesterolo alimentare, influenzano negativamente i livelli del colesterolo legato alle LDL.

Tabella riassuntiva degli studi clinici:

Studio	Intervento	Risultati Principali
PROVE IT-TIMI 22	Atorvastatina 80 mg vs Pravastatina 40 mg	Riduzione dell'endpoint composito di morte, infarto, stroke e angina instabile.
JUPITER	Rosuvastatina 20 mg vs Placebo	Riduzione significativa dell'incidenza di eventi cardiovascolari maggiori.
IMPROVE-IT	Simvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg vs Simvastatina 40 mg	Riduzione dell'endpoint primario composito.
FOURIER	Evolocumab + Statina vs Placebo + Statina	Riduzione degli eventi cardiovascolari e dei livelli di colesterolo LDL.
ODYSSEY Outcomes	Alirocumab + Terapia Massimale vs Placebo + Terapia Massimale	Riduzione dei livelli di colesterolo LDL e del rischio di eventi cardiovascolari.
AT-TARGET-IT	Farmaci anti-PCSK9 dopo sindrome coronarica acuta	Riduzione del rischio di unsecondo infarto.