Scopri i Nuovi Farmaci Rivoluzionari Contro il Colesterolo: Innovazione e Salute al Top!

Nell’eterna sfida contro il colesterolo alto, stanno emergendo sempre di più le terapie avanzate che mirano a correggere l’espressione dei geni alleati del cosiddetto “colesterolo cattivo”, in aggiunta a uno stile di vita sano e ai farmaci tradizionali.

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indica che le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello globale. Si stima che nel 2019 siano state responsabili di circa il 31% di tutti i decessi. Tra le molteplici cause, l'ipercolesterolemia, o colesterolo alto, rappresenta un fattore di rischio.

Anche in Italia, il colesterolo alto colpisce il 35% delle persone, ma quasi la metà non sa neanche di averlo perché non lo controlla. Una quantità eccessiva di LDL può provocare rischi per la salute: nella forma ossidata, si depositano sulla parete delle arterie formando placche aterosclerotiche, un ostacolo meccanico al flusso sanguigno.

La lipoproteina(a) o Lp(a) è uno dei sottotipi di lipoproteina responsabile del trasporto del colesterolo nel sistema circolatorio. Si tratta di una lipoproteina a bassa densità (LDL), quello che comunemente definiamo “colesterolo cattivo”. Circa 1.4 miliardi di persone nel mondo hanno livelli elevati di Lp(a).

Strategie di Base per Abbassare il Colesterolo

Modificare il proprio stile di vita resta in un certo senso il trattamento di prima linea per abbassare il colesterolo: dieta errata, sedentarietà e fumo rientrano tra i comportamenti che possono causare ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa e disturbi correlati come diabete e obesità. L’alimentazione, però, è in grado di influenzare il colesterolo ematico solo in una piccola percentuale (10-20%).

Terapie Innovative Emergenti

Negli ultimi anni, stanno emergendo terapie innovative per abbassare il colesterolo. Una terza strategia innovativa per ridurre il colesterolo LDL è rappresentata dai farmaci a base di piccoli RNA (siRNA, short interfering RNA), che si basano sul meccanismo dell’RNA interference.

Nuovi Farmaci a RNA

Il nuovo farmaco a RNA, sviluppato dall’azienda Eli Lilly and Company, funziona con lo stesso meccanismo di inclisiran ma silenzia l’espressione dell’RNA messaggero della Lp(a). In questa classe rientra inclisiran, che ha ricevuto il via libera dell’AIFA nell’ottobre del 2022.

Una nuova terapia sperimentale, basata sul meccanismo di “RNA interference”, ha ridotto i livelli di lipoproteina(a), una componente del temuto colesterolo LDL, al di sotto della soglia misurabile.

Studio di Fase I su Lepodisiran

Lo studio di Fase I aveva lo scopo di testare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di lepodisiran su un totale di 48 persone, divise in 6 gruppi trattati con diverse dosi del farmaco e in un gruppo di controllo trattato con un placebo. Dopo un singola somministrazione, i ricercatori hanno monitorato i pazienti per la comparsa di effetti collaterali e i livelli di Lp(a) nel sangue.

I risultati pubblicati su JAMA mostrano che non solo lepodisiran è ben tollerato dai pazienti, ma è anche particolarmente efficace: alle due dosi più alte la riduzione di Lp(a) è maggiore del 94% e soprattutto si mantiene nel tempo. Una riduzione così significativa e a lungo termine dei livelli di Lp(a) non era mai stata osservata fino ad ora con altre terapie ad acidi nucleici.

Altri Farmaci siRNA in Sperimentazione

Altri farmaci a base di siRNA sono in varie fasi di sperimentazione, ma tutti prevedono somministrazioni ravvicinate nel tempo. Pelacarsen e olparisan, che sono già arrivati alla Fase III dei trial, vengono somministrati rispettivamente ogni 12 settimane e una volta al mese.

È in corso uno studio di Fase II per confermare i dati di sicurezza ed efficacia su un numero maggiore di pazienti, selezionati con criteri ancora più stringenti.

Inclisiran: Un Farmaco a mRNA Rivoluzionario

Aumentare l’aderenza alla terapia contro il colesterolo con farmaci da assumere a intervalli sempre più lunghi, efficaci e sicuri. Una prospettiva di miglioramento viene dal nuovo farmaco a mRNA, disponibile in Italia da circa due anni, in ragione dei primi dati di efficacia real-life registrati da CHOLINET pubblicati on line sul Journal of the American College of Cardiology (JACC).

“Dopo 3 mesi dalla prima dose del farmaco e a seguito di una seconda somministrazione di Inclisiran, è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti.

“Ottimi risultati sono stati raggiunti nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare che seguono una terapia combinata con statine o ezetimibe nei quali è stata osservta una riduzione di LDL al di sotto di 55 mg/dl, a 3 mesi, nel 71% dei casi e dell’83.2% a 9 mesi. “L’aderenza alla terapia ha raggiunto quasi il 100% spiegabile sostanzialmente con la rarità di effetti collaterali rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con iniezioni sottocutanee semestrali anziché una pillola al giorno”, evidenzia.

“Si tratta di un fatto molto importante poiché una delle sfide della prevenzione cardiovascolare è proprio il raggiungimento dei livelli di colesterolo raccomandati dalle linee guida per il proprio livello di rischio - conclude Perrone Filardi - Non esistono infatti livelli di colesterolo normali in quanto più è alto il livello di rischio individuale del paziente, tanto più basso deve essere il valore di colesterolo LDL. Inclisiran ha dimostrato però di ridurre efficacemente i livelli di LDL specialmente nei pazienti più a rischio, senza effetti collaterali significativi e con maggiore efficacia quando somministrato in combinazione alla terapia con statine”.

Disponibilità e Rimborsabilità di Inclisiran

L'inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®. Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approva da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".

Inclisiran: Meccanismo d'Azione e Somministrazione

Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.

Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita. La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle.

Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.

Colesterolo: Quando Intervenire

In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica. Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato.

Statine e Alternative

Esistono però deii casi dove le statine non sono sufficienti, come nel caso delle persone affette da ipercolesterolemia famigliare. Ecco perché è necessario agire su altri meccanismi. Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9.

PCSK9 e Nuove Strategie

Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.

Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference. Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.

Vantaggi dell'Approccio con Inclisiran

Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue. In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo.

Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi. Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

Il Ruolo della PCSK9

PSCK9 è una proteina che favorisce la distruzione del recettore delle LDL-C. Quindi, più sono alti i livelli di PSCK9, più sono alti i livelli di colesterolo. Sono stati sviluppati e testati clinicamente due anticorpi monoclonali contro PCSK9 che si chiamano evolocumab e alirocumab e sono stati approvati per il trattamento dell’ipercolesterolemia.

Inibizione della Sintesi di PCSK9

Una strategia ancora più innovativa consiste nell’inibire la sintesi di PCSK9. Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato. Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno.

Gli studi clinici hanno mostrato che inclisiran riduce del 50% circa i livelli plasmatici di LDL-C.

La maggior parte dei pazienti con alti livelli di colesterolo beneficia del trattamento con le statine. D’altra parte, i pazienti che non rispondono alle statine o che sono intolleranti a questo trattamento possono trarre beneficio da questi nuovi farmaci. Dunque, la disponibilità di farmaci con meccanismo d’azione diverso permette di scegliere per ogni paziente una terapia personalizzata anche in base alle sue caratteristiche genetiche, consentendogli di vivere più a lungo in buona salute.