Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte nel nostro paese e nel resto del mondo industrializzato. Ai valori del colesterolo è infatti legata la probabilità teorica di subire una malattia correlata all'aterosclerosi, come l'angina pectoris, l'infarto miocardico, l'ictus o la claudicatio intermittens. La loro eziopatogenesi è quindi oggetto di intense attività di ricerca.
Un tempo, in ambito clinico, l'attenzione si focalizzava soprattutto sui valori di colesterolo totale, mentre oggi viene data maggiore importanza al colesterolo HDL e al suo rapporto con la frazione LDL. Trigliceridi, glicemia, omocisteina e markers dell'infiammazione (come la proteina C reattiva ed il TNF-alfa) hanno assunto un importante significato nell'intento di definire il rischio cardiovascolare in un'ottica globale.
Questi parametri clinici rappresentano soltanto uno dei tanti fattori predisponenti alle malattie cardiovascolari, che sono favorite anche da ipertensione, diabete mellito, fumo di sigaretta, obesità (soprattutto quella androide), familiarità per tali patologie e inattività fisica.
Colesterolo LDL come Target Terapeutico
Con la progressiva crescita delle evidenze scientifiche che mostrano un rapporto causale tra i livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) e gli eventi cardiovascolari, il C-LDL è diventato un obiettivo terapeutico cruciale nell’ambito della gestione delle malattie cardiovascolari. Coerentemente con il concetto “The lower the better”, cioè maggiore è la riduzione assoluta del C-LDL maggiore è il beneficio in termini di riduzione del rischio cardiovascolare, le linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) dedicate alla gestione delle dislipidemie aggiornate nel 2019 hanno ulteriormente ridotto i target terapeutici del C-LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare alto e molto alto.
Inoltre, le linee guida ESC 2019 indentificano nel gruppo di pazienti con precedente sindrome coronarica acuta una popolazione di pazienti con rischio cardiovascolare particolarmente elevato e, in caso di ulteriore evento cardiovascolare entro 2 anni, suggeriscono un target terapeutico ancora più ambizioso, cioè livelli di C-LDL <40 mg/dl.
In aggiunta ad uno stile di vita corretto, la terapia farmacologica rappresenta una strategia fondamentale per l’ottenimento dei target terapeutici raccomandati e quindi la riduzione del rischio cardiovascolare. Nell’ambito dell’armamentario terapeutico attualmente disponibile per la riduzione del rischio cardiovascolare in presenza di ipercolesterolemia, le statine rappresentano l’opzione terapeutica di prima linea.
Nei pazienti a rischio alto o molto alto per raggiungere il target indicato dalle linee guida è necessario l’impiego di statine ad alta intensità, cioè in grado di ridurre i valori di C-LDL di almeno il 50% (atorvastatina 40-80 mg, rosuvastatina 20-40 mg). In effetti, un’ampia metanalisi che ha incluso oltre 38 000 pazienti trattati con statine ha dimostrato che esiste un’ampia variabilità interindividuale in termini di risposta ad una dose fissa di statina.
Inoltre, l’intolleranza alle statine riportata nel mondo reale rappresenta un altro limite non trascurabile della strategia terapeutica ipolipemizzante basata sull’uso delle statine. In effetti, sebbene il rischio di miopatia associato all’uso di statine sia stato dimostrato essere basso, questo deve essere preso in considerazione nell’implementazione della terapia con statine.
In generale, nella scelta della strategia terapeutica con statine, sulla base dell’effettiva sostenibilità clinica nel medio-lungo termine andrebbero privilegiate le molecole con minori effetti collaterali e maggiore probabilità di aderenza. Nel caso in cui la terapia con statine non sia tollerata o non permetta di raggiungere i valori di C-LDL raccomandati, è necessario l’impiego di altri farmaci ipolipemizzanti.
Le ulteriori opzioni terapeutiche attualmente disponibili includono l’ezetimibe e gli inibitori della proproteina della convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9-I). Nel singolo paziente, conoscendo i valori basali di C-LDL ed il rischio cardiovascolare definito sulla base del contesto clinico globale, è possibile individuare l’obiettivo terapeutico e, sulla base della risposta attesa da ciascun intervento terapeutico, implementare la più corretta strategia gestionale.
Nonostante le forti raccomandazioni delle linee guida internazionali e l’armamentario farmacologico attualmente disponibile, diversi studi osservazionali hanno mostrato un significativo divario tra i valori di C-LDL raggiunti nella pratica clinica e gli obiettivi raccomandati. Nello studio DA VINCI è stato osservato che solo il 54% della popolazione in trattamento con farmaci ipolipemizzanti raggiungeva i valori target di C-LDL stabiliti dalle linee guida ESC 2016, che erano le linee guida in vigore al momento della conduzione dello studio.
Inoltre, la percentuale di pazienti che raggiungevano i target era più alta tra i pazienti a più basso rischio cardiovascolare che tra quelli a più alto rischio (63%, 75%, 63% e 39%, rispettivamente nel rischio basso, moderato, alto e molto alto). Se invece venivano considerati i target terapeutici raccomandati dalle più recenti linee guida, la percentuale di raggiungimento del target terapeutico tra i soggetti a rischio alto e molto alto si riduceva ulteriormente ed era pari al 25% e 11%, rispettivamente.
Risultati simili sono stati riportati in una recente analisi dello studio di registro italiano EYESHOT Post-MI. In questo studio condotto su pazienti con storia di infarto del miocardio, l’impiego di statine ed ezetimibe è risultato essere inferiore nei pazienti con più alto rischio di eventi cardiovascolari. Globalmente, solo il 50% dei pazienti aveva un valore di C-LDL nel range terapeutico indicato dalle linee guida ESC vigenti durante lo studio.
Questi dati rispecchiano la difficoltà di ottenere nel mondo reale gli obiettivi terapeutici raccomandati dalle linee guida. Tra le argomentazioni che possono spiegare il divario tra mondo reale e raccomandazioni, al di là della scarsa conoscenza delle stesse linee guida, devono essere incluse la scarsa aderenza terapeutica, soprattutto in caso di statine ad alte dosi, e gli alti costi del trattamento con PCSK9-I.
Terapie di Associazione per il Controllo del Colesterolo LDL
In considerazione del ruolo etiologico del C-LDL nell’aterosclerosi, dell’evidenza di una correlazione lineare tra riduzione del C-LDL e riduzione del rischio di eventi associati alla malattia aterosclerotica, e della difficoltà a raggiungere i target terapeutici con la sola terapia statinica, le strategie di associazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresentano un’utile opzione terapeutica.
Il diverso meccanismo d’azione di statine, ezetimibe e PCSK9-I rende questi approcci terapeutici complementari nel ridurre i livelli di C-LDL e rappresenta il razionale per un loro impiego in associazione. Studi osservazionali hanno riportato che con l’uso delle statine in combinazione con ezetimibe o con PCSK9-I i target terapeutici si ottengono con maggiore probabilità (rispettivamente il 21% e 58% dei pazienti raggiunge i valori raccomandati dalle ultime linee guida).
Nella gestione delle dislipidemie, la terapia di associazione ha dimostrato avere un significativo beneficio clinico, essendo in grado di ridurre i livelli di C-LDL ed il rischio di eventi cardiovascolari. Diverse evidenze hanno mostrato come, sia in termini di raggiungimento dei livelli target di C-LDL che di miglioramento di tutti i parametri lipidici considerati, sia più vantaggioso l’impiego della terapia di combinazione statina-ezetimibe, piuttosto che raddoppiare la dose iniziale di statina.
Sulla base delle evidenze accumulate, le linee guida indicano la terapia di associazione come strategia terapeutica appropriata nei pazienti a rischio alto e molto alto che non raggiungono i target con la monoterapia. La combinazione della statina alla massima dose tollerata con l’ezetimibe viene indicata come prima opzione terapeutica e la combinazione con il PCSK9-I quale ulteriore opzione in caso di mancato raggiungimento del target.
Nell’ultima decade, la fervente ricerca scientifica nel campo delle malattie cardiovascolari, ed in particolar modo nella gestione delle malattie aterosclerotiche, ha portato allo sviluppo di nuove opzioni terapeutiche che hanno come bersaglio il C-LDL. Tra le molecole emergenti è incluso l’acido bempedoico, un profarmaco che, attivato a livello epatico, blocca la sintesi del colesterolo in una tappa enzimatica a monte della tappa bersaglio delle statine.
L’efficacia dell’acido bempedoico nel ridurre i livelli plasmatici di C-LDL è stata ampiamente provata in studi preclinici e clinici. Inoltre, le evidenze sinora disponibili hanno dimostrato un impatto significativo anche su altri biomarker di rischio di malattia aterosclerotica quale il colesterolo legato alle lipoproteine non ad alta densità o la proteina C-reattiva ad alta sensibilità.
In considerazione degli ambiziosi target terapeutici indicati nelle linee guida una terapia di associazione che includa l’acido bempedoico rappresenta un’ulteriore opzione per il raggiungimento degli obiettivi raccomandati nei pazienti a rischio alto e molto alto.
In conclusione, la combinazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresenta un’opzione terapeutica sicura ed efficace nel ridurre i livelli di C-LDL.
Tabella 1: Opzioni Terapeutiche per la Gestione dell'Ipercolesterolemia
| Opzione Terapeutica | Riduzione Attesa dei Livelli di C-LDL |
|---|---|
| Statine ad alta intensità | ≥ 50% |
| Ezetimibe in monoterapia | 15 - 22% |
| Ezetimibe in combinazione con statine | Ulteriore 21 - 27% |
| Inibitori della PCSK9 | Circa 60% |
| Sequestranti degli acidi biliari | 18 - 25% |
Specifichiamo che i fattori ambientali giocano un ruolo importante in tutti i casi di ipercolesterolemia LDL, a prescindere da quanto impattanti siano la componente genetica e quella ambientale. In caso di sovrappeso, o comunque di cattivo rapporto tra massa magra e massa grassa, è importantissimo dimagrire riconquistando il normopeso.
Se presente insulino-resistenza o diabete, ripristinare l'omeostasi del metabolismo glucidico. Ridurre al minimo i grassi saturi (inclusi gli idrogenati) e sostituirli con grassi insaturi, sia monoinsaturi (acido oleico omega-9) che polinsaturi a prevalenza di omega-3 e acido alfa-linolenico (omega-6); attenzione, invece, all'acido arachidonico (un altro omega-6, ma ad azione pro-infiammatoria).
Anche se si è dimostrato relativamente efficace, se paragonato all'importanza del primo e del secondo punto, anche diminuire l'apporto di colesterolo alimentare può essere utile. Aumentare l'apporto di fibre, lecitine vegetali, fitosteroli e altri antiossidanti.
Si tratta ovviamente di calcoli teorici, basati su dati epidemiologici e come tali da prendere con le "pinze". I risultati sono validi soltanto per gli adulti che hanno già compiuto il ventesimo anno di età e che non hanno ricevuto diagnosi di malattie cardiache o diabete.
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