Scopri i Nuovi Farmaci Rivoluzionari per l'Ipercolesterolemia Familiare: Evinacumab e Inclisiran Cambiano le Regole del Gioco!

L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna).

Lo scorso 3 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran (noto anche con il nome commerciale Leqvio) per gli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista.

Inclisiran rappresenta una nuova frontiera per il trattamento dell’ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, tra cui le terapie avanzate.

Cos'è il colesterolo e perché è importante controllarlo?

Nel corpo umano la presenza dei lipidi è di fondamentale importanza.

Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo.

In particolare quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni.

Se non lo introduciamo attraverso la dieta il nostro corpo è comunque costretto a produrlo.

A partire dagli anni '60 sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli è maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari.

In particolare il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus.

In realtà ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé.

Come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine.

E' il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo.

In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale.

Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico.

In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica.

Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato.

Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) e Evinacumab

Ultragenyx Pharmaceutical, azienda biofarmaceutica focalizzata sullo sviluppo e la commercializzazione di nuove terapie per malattie genetiche rare e ultra rare, ha annunciato oggi il lancio in Italia di evinacumab (Evkeeza®).

Evinacumab è il primo trattamento di questo genere per l’HoFH ed è il primo anticorpo monoclonale approvato e commercializzato che inibisce la proteina angiopoietina-like 3 (ANGPTL3).

Il farmaco viene somministrato tramite infusione endovenosa di 60 minuti ogni 4 settimane.

“Siamo orgogliosi di annunciare la rimborsabilità di evinacumab in Italia per il trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) e siamo grati all’incredibile comunità di pazienti HoFH e agli operatori sanitari di tutto il Paese che ci hanno aiutato a rendere disponibile questo trattamento”, ha dichiarato José Luis Moreno, Vice Presidente e General Manager per Italia, Spagna e Portogallo di Ultragenyx.

La HoFH, nota anche come FH omozigote, è la forma più grave di ipercolesterolemia ereditaria e colpisce, secondo le stime, una persona su 300.000 in tutto il mondo.

L’ipercolesterolemia familiare omozigote viene solitamente trasmessa da entrambi i genitori.

Le persone affette da questa condizione hanno livelli estremamente elevati di colesterolo LDL (“colesterolo cattivo”) fin dalla nascita.

Evinacumab si lega a una proteina dell’organismo chiamata ANGPTL3 e ne blocca gli effetti.

Tale proteina è coinvolta nel controllo dei livelli di colesterolo e il blocco del suo effetto riduce il livello di colesterolo nel sangue.

Evinacumab è approvato dalla Commissione Europea come coadiuvante della dieta e di altre terapie per la riduzione delle lipoproteine a bassa densità del colesterolo (LDL-C) per il trattamento di pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH).

Inclisiran: un farmaco innovativo per ridurre il colesterolo LDL

L’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna).

Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.

Esistono situazioni in cui, purtroppo, intervenire sullo stile di vita non basta per tenere i livelli di colesterolo sotto controllo e può rendersi necessario un intervento farmacologico.

Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing".

Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo.

Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare.

Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.

Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea.

In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.

Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina.

Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference.

Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.

Vantaggi di Inclisiran

Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue.

In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo.

Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi.

Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

Risultati degli studi clinici di Inclisiran

I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran.

Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno.

Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.

Altre terapie per l'ipercolesterolemia

Cinquant’anni di studi clinici hanno evidenziato una correlazione diretta tra colesterolo LDL e malattie cardiovascolari.

Con questo termine si intende un gruppo di patologie di cui fanno parte le malattie ischemiche del cuore (come l'infarto acuto del miocardio e l'angina pectoris) e le malattie cerebrovascolari (come l'ictus ischemico ed emorragico).

Secondo l’Istituto Superiore di Sanità le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte nel nostro Paese, essendo responsabili del 44% di tutti i decessi.

Si tratta di patologie in gran parte prevenibili in quanto riconoscono, accanto a fattori di rischio non modificabili (età, sesso e familiarità), anche fattori modificabili legati a comportamenti e stili di vita (fumo, alcol, scorretta alimentazione, sedentarietà).

Molti pazienti con alti livelli di colesterolo beneficiano del trattamento con le statine. D’altra parte, i pazienti che non rispondono alle statine o che sono intolleranti a questo trattamento possono trarre beneficio da questi nuovi farmaci.

Dunque, la disponibilità di farmaci con meccanismo d’azione diverso permette di scegliere per ogni paziente una terapia personalizzata anche in base alle sue caratteristiche genetiche, consentendogli di vivere più a lungo in buona salute.