Scopri i Nuovi Farmaci Rivoluzionari per Combattere il Colesterolo Alto!

Il colesterolo alto, o ipercolesterolemia, è un fattore di rischio significativo per le malattie cardiovascolari, che rappresentano la principale causa di morte a livello globale. Fortunatamente, negli ultimi anni sono state sviluppate diverse terapie innovative per abbassare i livelli di colesterolo e ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Questo articolo offre una panoramica completa dei nuovi farmaci disponibili e delle loro applicazioni.

Il Problema del Colesterolo Alto

Il colesterolo è una sostanza cerosa essenziale per la costruzione delle cellule e la produzione di ormoni. Tuttavia, quando i livelli di colesterolo nel sangue sono troppo alti, può accumularsi nelle pareti delle arterie, formando placche aterosclerotiche che ostacolano il flusso sanguigno. Questo processo, noto come arteriosclerosi, aumenta il rischio di infarto e ictus.

Esistono due tipi principali di colesterolo:

Colesterolo LDL ("cattivo"): Tende a depositarsi nelle pareti dei vasi sanguigni, contribuendo all'arteriosclerosi.
Colesterolo HDL ("buono"): Aiuta a rimuovere il colesterolo LDL dalla circolazione.

Per tenere sotto controllo i livelli di colesterolo, è consigliabile effettuare un primo controllo del profilo lipidico a partire dai 40 anni.

Statine: Il Trattamento Tradizionale

Oltre ai nuovi farmaci approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco, il colesterolo viene tenuto sotto controllo somministrando le statine, una terapia che una volta iniziata va portata avanti per tutta la vita.

Le statine sono farmaci ampiamente utilizzati per il controllo dei livelli elevati di colesterolo. Esse inibiscono l'enzima HMG-CoA reduttasi, limitando la biosintesi del colesterolo e aumentando la capacità del fegato di rimuovere il colesterolo LDL dal sangue.

Le statine hanno dimostrato di ridurre il rischio di eventi cardiovascolari e sono raccomandate come trattamento di prima linea per molte persone con colesterolo alto. Tuttavia, in alcuni casi, le statine possono causare effetti collaterali come dolori muscolari e, più raramente, tossicità epatica. Per questo motivo, la ricerca farmacologica ha investito molto nell'identificazione di nuovi target farmacologici e nello sviluppo di farmaci ipocolesterolemizzanti con meccanismi d'azione diversi.

Nuovi Farmaci per il Colesterolo Alto

Negli ultimi anni, sono stati sviluppati diversi nuovi farmaci per il colesterolo alto che offrono nuove opzioni di trattamento per le persone che non rispondono adeguatamente alle statine o che non possono tollerarle. Ecco alcuni dei più promettenti:

Anticorpi Monoclonali Anti-PCSK9

Gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 rappresentano una svolta nel trattamento dell'ipercolesterolemia. Questi farmaci, come evolocumab e alirocumab, inibiscono la proteina PCSK9, che normalmente favorisce la distruzione dei recettori delle LDL nel fegato.

Bloccando l'azione di PCSK9, gli anticorpi monoclonali aumentano il numero di recettori LDL disponibili per rimuovere il colesterolo LDL dal sangue. Studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci possono ridurre i livelli di colesterolo LDL del 50-60% e ridurre significativamente il rischio di eventi cardiovascolari maggiori.

Questa tipologia di anticorpi monoclonali riduce in modo significativo i livelli di colesterolo cattivo, ma si tratta di farmaci completamente diversi dalle già note statine, che fermano semplicemente la produzione di colesterolo, mentre questi aiutano ad eliminare gli eccessi di colesterolo già presenti nel nostro organismo. I nuovi farmaci saranno riservati a chi soffre di forme più gravi di ipercolesterolemia e non sostituiranno le statine, bensì si aggiungeranno ad esse nella maggior parte dei casi.

Inclisiran: Una Terapia Innovativa a Base di RNA

Una strategia ancora più innovativa consiste nell’inibire la sintesi di PCSK9. Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato.

Inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.

Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno. Gli studi clinici hanno mostrato che inclisiran riduce del 50% circa i livelli plasmatici di LDL-C.

L'inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®. Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approva da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".

La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.

Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.

“Dopo 3 mesi dalla prima dose del farmaco e a seguito di una seconda somministrazione di Inclisiran, è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti.

“Ottimi risultati sono stati raggiunti nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare che seguono una terapia combinata con statine o ezetimibe nei quali è stata osservta una riduzione di LDL al di sotto di 55 mg/dl, a 3 mesi, nel 71% dei casi e dell’83.2% a 9 mesi.

“L’aderenza alla terapia ha raggiunto quasi il 100% spiegabile sostanzialmente con la rarità di effetti collaterali rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con iniezioni sottocutanee semestrali anziché una pillola al giorno”, evidenzia.

Inclisiran ha dimostrato però di ridurre efficacemente i livelli di LDL specialmente nei pazienti più a rischio, senza effetti collaterali significativi e con maggiore efficacia quando somministrato in combinazione alla terapia con statine”.

Acido Bempedoico

L’acido bempedoico è un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all’HMG-CoA reduttasi.

L’acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine.

Terapie Avanzate per la Lipoproteina(a) [Lp(a)]

La lipoproteina(a) o Lp(a) è uno dei sottotipi di lipoproteina responsabile del trasporto del colesterolo nel sistema circolatorio. Si tratta di una lipoproteina a bassa densità (LDL), quello che comunemente definiamo “colesterolo cattivo”. Circa 1.4 miliardi di persone nel mondo hanno livelli elevati di Lp(a).

Negli ultimi anni, stanno emergendo terapie innovative per abbassare il colesterolo. Il nuovo farmaco a RNA, sviluppato dall’azienda Eli Lilly and Company, funziona con lo stesso meccanismo di inclisiran ma silenzia l’espressione dell’RNA messaggero della Lp(a).

Linee Guida ESC/EAS 2019

A questo proposito, le linee guida 2019 della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea dell’Aterosclerosi (ESC/EAS) per la gestione delle dislipidemie hanno stabilito degli obiettivi terapeutici più stringenti per la terapia ipolipemizzante: per i pazienti a elevato rischio CV si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50%, oltre a un livello target <1,8 mmol/L (<70 mg/dL), mentre per i pazienti a rischio molto elevato si raccomanda una riduzione dei livelli di C-LDL ≥50% oltre a un livello target <1,4 mmol/L (<55 mg/dL)4.

Per raggiungere tali target, le linee guida ESC/EAS 2019 raccomandano di intensificare la terapia ipolipemizzante attraverso un maggiore impiego delle combinazioni.

Importanza dello Stile di Vita

Modificare il proprio stile di vita resta in un certo senso il trattamento di prima linea per abbassare il colesterolo: dieta errata, sedentarietà e fumo rientrano tra i comportamenti che possono causare ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa e disturbi correlati come diabete e obesità. L’alimentazione, però, è in grado di influenzare il colesterolo ematico solo in una piccola percentuale (10-20%).

Tabella Riepilogativa dei Farmaci

Farmaco	Meccanismo d'Azione	Efficacia	Somministrazione
Statine	Inibizione dell'HMG-CoA reduttasi	Riduzione del colesterolo LDL fino al 50-60%	Orale, quotidiana
Anticorpi Monoclonali Anti-PCSK9 (Evolocumab, Alirocumab)	Inibizione della proteina PCSK9	Riduzione del colesterolo LDL del 50-60%	Iniezione sottocutanea, ogni 2-4 settimane
Inclisiran	Inibizione della sintesi di PCSK9 tramite siRNA	Riduzione del colesterolo LDL del 50%	Iniezione sottocutanea, due volte all'anno
Acido Bempedoico	Inibizione dell'ATP citrato-liasi (ACLY)	Riduzione del colesterolo LDL del 17-28%	Orale, quotidiana