Scopri i Nuovi Esami del Sangue Rivoluzionari per la Diagnosi Precoce del Cancro alla Prostata

Il tumore della prostata oggi rappresenta la forma tumorale più frequente nella popolazione maschile con più di 50 anni di età. Complici il progressivo invecchiamento della popolazione e la maggior diffusione di strumenti diagnostici sempre più specifici e controlli più frequenti - maggior numero di test, visite urologiche e biopsie eseguite.

Il test dell'antigene prostatico specifico (PSA) è uno dei principali biomarcatori per questo tumore. L’antigene viene dosato eseguendo un semplice prelievo di sangue e i suoi livelli possono aumentare in funzione di condizioni specifiche della prostata.

Ad esempio, possono aumentare in caso di tumore, ma anche durante infiammazioni, infezioni o in caso di iperplasia benigna della prostata. Questa ambiguità lo rende un esame controverso e dibattuto la cui diffusione negli ultimi anni, tuttavia, ha profondamente modificato la fotografia di quanto sia diffuso questo tumore.

I Limiti del PSA Tradizionale

Indispensabile nel monitoraggio delle cure per un tumore della prostata e nei controlli successivi, è invece meno attendibile nella diagnosi precoce della malattia. Negli anni, è stato prima considerato un possibile marcatore ideale per uno screening oncologico rivolto alla popolazione adulta maschile.

Poi progressivamente rimesso in discussione, dal momento che il Psa è considerato un indicatore di attività dell’organo e non un marcatore tumorale. La sensibilità del test varia infatti dal 70 all’80 per cento. Questo significa che il 20-30 per cento delle neoplasie non viene individuato quando si utilizza questo esame come unico mezzo identificativo.

E la sua concentrazione, peraltro, può aumentare per una varietà di ragioni, fra le quali anche un'infiammazione della ghiandola. Ciò vuol dire che si rischia di ricorrere a ulteriori indagini alla ricerca di un tumore che in realtà non c'è. E che probabilmente mai ci sarà.

Sulla base di queste considerazioni, l’esame va consigliato soltanto ai pazienti che hanno superato i 50 anni: se c'è un fondato sospetto della presenza di un tumore, in caso di familiarità o se si soffre di disturbi urinari.

«La soluzione però non sta nell'autolettura dell'esame, ma in una valutazione più ampia da parte dell'urologo - chiarisce Walter Artibani, segretario generale della Società Italiana di Urologia -. Occorre tenere conto anche della variazione del parametro nel tempo e delle dimensioni della prostata, rilevabili attraverso l'esplorazione rettale».

Come Interpretare i Diversi Valori di PSA?

I valori del PSA cambiano in base all’età:

sotto i 50 anni: meno di 2,5 ng/mL
tra i 50 e i 59 anni: meno di 3,5 ng/mL
tra 60 e i 69 anni: meno di 4,5 ng/mL
sopra i 70 anni: meno di 6,5 ng/mL

Un livello di PSA superiore a 4,0 ng/mL in uomini sopra i 60 anni o superiore a 2,5 ng/mL in uomini sotto i 60 anni richiede ulteriori indagini.

Al Gemelli Imaging Center, utilizziamo la risonanza magnetica (RM) come metodo non invasivo per determinare se siano necessari altri approfondimenti, come per esempio una biopsia, che permette di prendere campioni da aree specifiche che sembrano anomale.

Per questo motivo il dosaggio del PSA non è a oggi utilizzato come test di screening per la diagnosi precoce del cancro prostatico. Gli esperti concordano che il dosaggio del PSA può aiutare a monitorare nel tempo i pazienti che sono già stati operati o trattati con radioterapia o terapia ormonale, in modo da cogliere per tempo l’eventuale ripresa della malattia.

L’esame non è invece considerato, da solo, utile a individuare l’eventuale presenza di un cancro in fase precoce in tutti gli uomini sani di una certa età, poiché sono troppo numerosi gli esiti falsi positivi. L’aumento del PSA può, infatti, indicare anche la presenza di condizioni benigne come ipertrofia prostatica, infiammazioni, infezioni.

Questo tipo di esame può inoltre portare a diagnosticare tumori a crescita talmente lenta che non avrebbero mai dato segni di sé nel corso della vita dei pazienti e, di conseguenza, non necessiterebbero di ulteriori esami di approfondimento (per esempio la biopsia prostatica) e trattamenti. Per questo motivo, l’esame del PSA contribuisce notevolmente al problema della sovradiagnosi.

Gli studi condotti finora dimostrano che dosare il PSA aumenta la possibilità di individuare una neoplasia della prostata in fase iniziale. Non tutti però concordano sul fatto che, anticipando la diagnosi, si possa ridurre il numero di persone che moriranno a causa della malattia.

In questo caso, quindi, la diagnosi precoce non sempre produce un vantaggio per i pazienti in termini di riduzione della mortalità. Recentemente l'uso del test è diminuito, e parallelamente anche l'incidenza del tumore della prostata.

EXO-PSA: Un Nuovo Marcatore Tumorale?

Da qui il tentativo di individuare un altro indicatore che restituisca un'istantanea più definita delle condizioni della ghiandola. Va letto in questo modo il tentativo intrapreso da un gruppo di ricercatori dell'Istituto Superiore di Sanità e dell'Università Sapienza, che nell'«EXO-Psa» ha individuato un nuovo possibile marcatore tumorale.

L'EXO-Psa è l'antigene prostatico specifico che circola nel sangue all'interno degli esosomi, piccole vescicole che si staccano da tutte le cellule del nostro organismo. In caso di malattia oncologica, però, a rilasciarle nel circolo sanguigno sono soprattutto quelle tumorali.

Riconoscendo questa peculiarità, i ricercatori hanno valutato l'efficacia del dosaggio della molecola a scopo diagnostico, comparando i livelli rilevabili in campioni di plasma prelevati da persone sane, uomini con l'ipertrofia prostatica e con un tumore della prostata.

Il confronto ha mostrato l'elevata affidabilità del test. L'alterazione dei valori di EXO-Psa è risultata infatti di gran lunga più marcata nelle persone alle prese con un cancro.

Grazie a questo test, messo a punto dai ricercatori dell'Istituto Superiore di Sanità coordinati da Stefano Fais, in futuro si potrà forse avere un sospetto di diagnosi oncologica più fondato rispetto a quanto si può fare oggi con il Psa.

Ma i passi da compiere prima che l'opportunità venga - eventualmente - messa a disposizione dei pazienti sono diversi. Si potrà evitare quello che oggi è un rischio ancora diffuso, ovvero che uomini sani o affetti da sola ipertrofia benigna siano sottoposti a indagini inutili, quali la risonanza magnetica multiparametrica e la biopsia prostatica?

«Il dosaggio del Psa esosomiale non è disponibile in alcun ospedale - precisa lo specialista -. E il nostro lavoro, comunque, non dice infatti nulla circa la possibilità di differenziare le diagnosi dei tumori più aggressivi da quelli clinicamente non significativi».

PCA3: Un Test Urinario per Affinare la Diagnosi

Tra i nuovi marker del tumore alla prostata sui quali la ricerca sta concentrando la propria attenzione troviamo il PCA3 test: proviamo a vedere di cosa si tratta.

Il PCA3 è un esame specifico per il tumore della prostata e, contrariamente al PSA, non è influenzato dall’ingrossamento della prostata o da altre patologie non tumorali della prostata, come ad esempio l’iperplasia prostatica benigna.

Il PCA3 è un esame delle urine che sembra poter affiancare il medico nella diagnosi del cancro alla prostata e in particolare può essere utile per decidere se è necessaria una biopsia prostatica.

PCA3 è l'abbreviazione di Prostate CAncer gene 3. Sappiamo che le cellule della prostata hanno dei geni PCA3 che fanno sì che le cellule producano una piccola quantità di una particolare proteina. È stato osservato che le cellule tumorali della prostata producono questa proteina in maggiore quantità rispetto alle cellule normali.

Inoltre, è nota che se il livello della proteina PCA3 è alto è possibile rilevarlo attraverso un esame delle urine. Il PCA3 test si svolge in due parti: un esame rettale seguito da un test delle urine.

Per misurare la concentrazione di PCA3 viene raccolto un campione di urina subito dopo una esplorazione digito-rettale. L’esame digito-rettale è un passaggio necessario prima di raccogliere le urine, sia perché permette la valutazione clinica della ghiandola prostatica al tatto, ma soprattutto perché favorisce la penetrazione del PCA3 nelle urine.

Si tratta di un esame che usato in combinazione con l’esplorazione digito-rettale e il PSA, può fornire informazioni utili al clinico per stabilire se una biopsia prostatica sia necessaria o possa essere rimandata.

Inoltre, nel caso in cui la biopsia prostatica sia positiva, il valore del PCA3 può fornire ulteriori informazioni sull’aggressività del tumore, supportando il medico nella scelta del trattamento più appropriato per rispondere alla situazione clinica del paziente.

In questa ottica il risultato ottenuto dal test del PCA3 non va interpretato come presenza o assenza di cancro della prostata, ma come un indicatore della probabilità di essere in presenza di cellule tumorali; questa probabilità aumenta o diminuisce in funzione del valore ottenuto.

Come anticipato, il valore di PCA3 può essere anche di aiuto nel prevedere l’aggressività del tumore e di conseguenza guidare le scelte terapeutiche. Nei pazienti in cui si sospetta un cancro prostatico, ad esempio, per via del risultato positivo al dosaggio del PSA, il PCA3 svolge il ruolo di ulteriore marcatore tumorale che depone o meno in favore di una biopsia.

Uno degli aspetti più promettenti del test è che i livelli di PCA3 non sono influenzati da altre condizioni che possono aumentare un livello di PSA, come la prostatite, l’ingrossamento della prostata o le infezioni del tratto urinario.

In base ai risultati del test il medico potrà raccomandare un approccio "guarda e aspetta", ripetendo l’esame ogni anno o ogni qualche mese per vedere se i risultati cambiano.

Prostate Screening EpiSwitch (PSE): Una Nuova Era nella Diagnosi?

L’impiego di nuovi bio-marcatori ha lo scopo di integrare il ruolo del PSA in pazienti con sospetto tumore della prostata e aprire a scenari di impiego oltre il PSA con lo scopo di migliorare la specificità nell’intercettare il CaP e ridurre il numero di pazienti sottoposti a trattamenti inutili.

Il Prostate Screening EpiSwitch (PSE) è un test che utilizza la genomica 3D per rilevare conformazioni cromosomiche specifiche della neoplasia presenti in un campione di sangue del paziente e si pone come test che potrebbe integrare il PSA migliorando le sue prestazioni diagnostiche.

Il test del PSA è ampiamente utilizzato al cut-off di 3,0 ng/mL, ma non ha un'accuratezza sufficiente per il rilevamento di qualsiasi cancro alla prostata.

A questo cut-off il test del PSA ha una sensibilità del 59% con una specificità dell'87% incluse le forme di CaP insignificanti e a lenta crescita, con il risultato di eseguire numerose biopsie prostatiche non necessarie negli uomini con una malattia benigna.

In alternativa, alcuni uomini con PSA < 3,0 ng/mL possono avere false rassicurazioni pur essendo affetti da un CaP che in alcuni casi può essere di forma aggressiva (3).

Utilizzando la tecnologia EpiSwitch, è stata dimostrata la presenza di CC specifici del cancro nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC). Un team di ricerca del Regno Unito ha sviluppato un test epigenetico per il cancro alla prostata che rileva le CC specifiche della neoplasia nel sangue del paziente.

Il test denominato PSE, potrebbe rilevare il CaP con una precisione del 94%, un risultato significativamente migliore rispetto al PSA.

Uno studio pubblicato su Cancer (4) ha valutato la combinazione il test epigenetico PSE con il test del PSA e ha utilizzato due coorti di pazienti per determinare se integrando i due test si potesse ottenere una migliore accuratezza diagnostica.

I risultati hanno mostrato una precisione complessiva per EpiSwitch del 94%, esito di gran lunga superiore al PSA, che da solo e a un cut-off >3 ng/mL ha mostrato un valore predettivo positivo basso (VPP) di 0,14 e un valore predettivo negativo alto (VPN) di 0,93.

Al contrario, EpiSwitch da solo ha mostrato un VPP di 0,91 e un VPN di 0,32. La combinazione dei due test (PSA ed Episwitch) ha aumentato significativamente il VPP a 0,81, sebbene abbia ridotto il VPN a 0,78.

Integrando il PSA come variabile continua (piuttosto che un cut-off dicotomizzato a 3 ng/mL), con EpiSwitch in un nuovo modello di stratificazione multivariata, il test PSE ha prodotto un VPP combinato di 0,92 e un VPN di 0,94 quando testato sulla coorte prospettica indipendente.

La Risonanza Magnetica Multiparametrica (mpMRI)

Le Linee guida europee e di AIOM consigliano, in presenza di un valore di PSA compreso fra 3 e 10 ng/mL, di eseguire una risonanza magnetica multiparametrica (mpMRI), prima di sottoporsi a un’eventuale biopsia prostatica.

Questo particolare tipo di risonanza magnetica permette di osservare la morfologia della ghiandola prostatica mettendo in luce diversi parametri. Alcuni studi hanno dimostrato che la risonanza magnetica multiparametrica è in grado di discriminare fra un tumore aggressivo e uno con minori possibilità di diventarlo.

Per rendere più affidabile e standardizzato tale esame, si utilizzano protocolli dedicati e si utilizza un sistema di classificazione del rischio di malattia da 1 (poco probabile) a 5 (altamente probabile).

Tale classificazione viene chiamata PI RADS, e indirizza l’urologo verso l’opportunità o meno di eseguire prelievi mirati (generalmente per valori PI RADS ≥3).

La biopsia prostatica resta sempre l’esame fondamentale per arrivare alla diagnosi definitiva di tumore, ma la risonanza magnetica può determinare un notevole aumento nella precisione della diagnosi, identificando le aree bersaglio dove concentrare i prelievi e l’estensione locale dell’eventuale tumore.

Una volta ritirati i risultati degli esami è importante non allarmarsi se si trova un asterisco che segnala un valore alterato di PSA. Il dosaggio del PSA può dare esiti anomali per moltissime ragioni, per esempio patologie benigne della prostata, insufficienza renale, un’esplorazione rettale, una recente attività sessuale o l’uso di farmaci molto comuni e perfino un’attività fisica intensa come il ciclismo.

Più che il valore assoluto, però, sembra che abbia una rilevanza maggiore l’andamento nel tempo del PSA, mentre la percentuale di PSA libero, cui un tempo si dava particolare importanza, secondo le linee guida AIOM non è da considerare a fini diagnostici.

La frequenza dello screening per il cancro alla prostata Consigliamo di discutere i benefici dello screening con il proprio medico a partire dai 45 anni, o a 40 anni per gli uomini a rischio più elevato.

Generalmente, lo screening viene effettuato una volta all’anno, ma la frequenza può variare in base alla stabilità dei livelli di PSA. All’interno di un programma di screening, la RM è un valido strumento, considerando che una parte dei tumori clinicamente significativi non è associato ad un innalzamento dei valori di PSA.

La procedura utilizza potenti magneti e onde radio per creare immagini dettagliate della prostata. La RMN alla prostata ottiene diversi tipi di immagini per avere un quadro dettagliato della prostata.

Effetti Collaterali del Dosaggio del PSA

Se il valore del PSA risulta elevato è fondamentale seguire precise indicazioni proprio per ridurre al minimo il numero di biopsie evitabili. Un PSA elevato è infatti quasi sempre seguito da accertamenti diagnostici invasivi e trattamenti che possono essere aggravati, in una percentuale variabile di casi, da complicazioni rilevanti.

La biopsia ecoguidata (trans-rettale o trans-perineale), infatti, è spesso accompagnata (specie la trans-rettale) da complicanze quali emorragie e infezioni.

Il rischio di complicanze gravi o di decessi durante un intervento per l’asportazione della prostata o nel decorso post-operatorio è invece minimo. In seguito, però, si possono verificare incontinenza urinaria e soprattutto impotenza transitorie o permanenti in percentuali variabili, dipendenti dall’estensione della malattia e dall’esperienza del chirurgo.

Finora non ci sono prove certe che le più moderne tecniche robotiche siano in grado di ridurre il rischio di questi effetti indesiderati rispetto a quelle tradizionali.

Anche la terapia ormonale, che consiste nella soppressione degli androgeni ed è utilizzata soprattutto nei pazienti più anziani o con malattia più avanzata, può provocare effetti collaterali.

Fin dall’inizio si è quindi cercato di capire come limitare queste conseguenze, che colpiscono anche pazienti che non avrebbero mai manifestato la malattia.

L’obiettivo è infatti evitare, da un lato, il rischio di sovradiagnosi e quindi di trattamenti in eccesso che potrebbero creare più problemi che vantaggi per i pazienti. Dall’altro lato occorre anche scoprire il tumore prima che sia già in fase avanzata, compromettendo così la possibilità di guarigione.

Suggerimenti per Chi Decide di Eseguire il Test del PSA

Alla luce dei possibili benefici ed effetti collaterali, ognuno deve soppesare bene con l’aiuto del proprio medico se aggiungere il PSA agli esami di routine. Nella valutazione occorre tener conto anche dell’età.

L'esame, infatti, non è mai raccomandato in assenza di sintomi, ma può essere preso in considerazione da chi, debitamente informato, volesse comunque eseguirlo, tra i 50 e i 75 anni.

Per questo la misurazione del PSA per la diagnosi precoce di tumore della prostata pone ancora un numero di problemi aperti, tali per cui la maggior parte delle linee guida non è favorevole all’introduzione di questo esame per uno screening di popolazione.

Misurare il PSA in una persona sana e senza sintomi è esplicitamente sconsigliato in alcune linee guida. La maggior parte delle società scientifiche propone piuttosto di offrire il test agli uomini interessati, soltanto dopo che siano stati informati accuratamente sui benefici e sui rischi.

Per i soggetti ad alto rischio, soprattutto se si sono verificati casi di tumore della prostata in parenti di primo grado o se si possiede una mutazione a carico del gene BRCA 2 o del gene ATM, la sorveglianza attiva può iniziare anche tra i 40 e i 45 anni, anche se al momento non esistono prove definitive sull'efficacia di uno screening neanche in questi casi.

Prostata: Si Torna a Parlare di Screening?

Parte della comunità scientifica concorda sul fatto che introdurre lo screening del PSA per certe fasce d’età potrebbe ridurre fino al 20% la mortalità per tumore della prostata.

Tuttavia, per ogni individuo salvato non è trascurabile il numero di persone che ricevono invece una diagnosi di tumore e una terapia ininfluente sulla durata della vita, che però incide negativamente sulla qualità della vita stessa.

Per quanto riguarda l’organizzazione di uno screening di popolazione, la comunità medico-scientifica si trova in una situazione di incertezza, dato che su una scala così grande di popolazione i benefici non supererebbero gli effetti collaterali negativi.

Per questo motivo quasi tutti i Paesi europei, a eccezione della Lituania, al momento non hanno introdotto programmi di screening di popolazione basati sul PSA.

La Commissione europea ha però recentemente raccomandato di valutare l’introduzione graduale di programmi discreening ben pianificati, che si basino non solo sul test del PSA, ma anche sulla risonanza magnetica multiparametrica, in modo da minimizzare il rischio di sovradiagnosi e sovratrattamento.