Statine e Transaminasi: Scopri Tutto Sugli Effetti Collaterali e Come Proteggere il Fegato

Questa testata si è occupata in più occasioni degli effetti collaterali delle statine. In questa sede intendiamo fare il punto su alcuni eventi avversi non muscolari. Per un riferimento più dettagliato si rimanda alle schede tecniche dei diversi principi attivi.

Effetti delle Statine sul Metabolismo Glucidico e le Transaminasi

Per quanto riguarda il metabolismo glucidico, si ritiene che la terapia statinica determini un modesto aumento del rischio di diabete, particolarmente con i farmaci a maggiore potenza e in soggetti con almeno un fattore di rischio per diabete, anche se i risultati dei trial sono limitati da metodologie non uniformi e dalla mancanza di valutazione sistematica dei casi (spesso il diabete veniva riferito dai pazienti).

Statine a dosaggio moderato- alto sono associate con modesti aumenti delle transaminasi, peraltro in genere asintomatici e generalmente reversibili. Nei pazienti con steatosi le transaminasi, dopo una prima fase di aumento, tendono a normalizzarsi. Si pensa che l’aumento di ALT rappresenti un adattamento del fegato alla riduzione del colesterolo e non un meccanismo di tossicità diretta. Le più autorevoli linee guida infatti non consigliano il monitoraggio routinario delle transaminasi essendo rarissimo il danno epatico grave.

Secondo la legge di Hy’s, il rischio di epatopatia significativa sarebbe invece elevato in pazienti con aumenti persistenti di AST/ALT (almeno 3 volte il limite superiore di normalità) e iperbilirubinemia (maggiore di 2 volte il limite superiore di normalità), in assenza di altre possibili cause di epatopatia.

Effetti Cognitivi e Neurologici delle Statine

Nel 2012 la FDA ha segnalato la possibilità che le statine potessero provocare disturbi mnesici e stati confusionali, sulla base di piccoli trial e studi osservazionali. Le statine hanno effetti sia potenzialmente favorevoli sia sfavorevoli sulla funzione cognitiva. Una eccessiva riduzione del colesterolo può infatti alterare l’integrità delle membrane neuronali e le statine lipofiliche (simvastatina e atorvastatina), superando la barriera emato-encefalica, possono esercitare un effetto diretto dannoso sui neuroni. Al contrario, le statine migliorano la funzione endoteliale, riducono la formazione dei radicali liberi e la flogosi, condizioni favorenti la demenza vascolare.

Diversi trial e metanalisi successive hanno riportato effetti nulli sulla funzione cognitiva, sia a breve che a lungo termine. Secondo alcuni autori le statine sarebbero invece associate a numerosi effetti collaterali neuropsichiatrici, in particolare a morti violente, stati depressivi con comportamenti suicidari e anche importanti disturbi cognitivi, mentre il colesterolo aumentato avrebbe un ruolo protettivo. La differenza di giudizio si dovrebbe al fatto che gli eventi avversi neuropsichiatrici sarebbero sottostimati perché in genere suddivisi negli studi in molti sottogruppi mentre, se considerati nella loro totalità, avrebbero un’incidenza molto maggiore.

Le statine si assocerebbero anche ad un rischio aumentato di polineuropatia periferica.

Statine e Rischio di Cancro

Secondo la metanalisi del CTT del 2012, condotta su 27 trials, le statine non aumentano il rischio di cancro, nonostante alcuni trial abbiano riportato un aumento dell’incidenza di neoplasie gastrointestinali e mammarie. Rimangono peraltro alcune perplessità perché la maggior parte dei trial ha un follow-up che non supera i 5 anni, periodo troppo breve per evidenziare lo sviluppo della maggior parte delle neoplasie. In uno studio caso-controllo a lungo termine è risultato che le donne che avevano assunto statine per più di 10 anni avevano un rischio doppio di carcinoma duttale e lobulare.

Altri Effetti Collaterali

Abbastanza dimostrata l’associazione tra statine e sintomi delle basse vie urinarie; rimane ancora non chiarito il rischio di insufficienza renale acuta dovuto alle statine ad alto dosaggio. Il pre-trattamento con statine avrebbe invece un effetto protettivo sulla nefropatia da mezzo di contrasto in corso di angiografia coronarica, probabilmente per inibizione del riassorbimento del contrasto e conseguente minore effetto infiammatorio, apopoptosico e ossidativo dello stesso. Altro effetto benefico delle statine, peraltro con minori prove, sarebbe la riduzione dell’incidenza di pancreatite acuta. Non ci sarebbero invece prove di beneficio nei confronti della disfunzione erettile.

Effetti collaterali negativi sono anche le tendinopatie (soprattutto in soggetti anziani, in terapia con corticosteroidi o chinolonici). Per quanto riguarda il sospetto di aumentata incidenza di cataratta, mancano dati certi, supportati da trial metodologicamente robusti.

Statine e Malattie Epatiche: Le Raccomandazioni degli Esperti

Pubblicata online su “Clinical Gastroenterology and Hepatology”, un’analisi di clinici esperti gastroenterologi ed epatologi offre consigli sulle migliori pratiche per il trattamento della dislipidemia in sei malattie del fegato - danno epatico indotto da farmaci, steatosi epatica non alcolica, epatite virale (B e C), colangite biliare primitiva, cirrosi e dislipidemia post-trapianto - da cui emerge che le statine sono sicure, efficaci e importanti per la maggior parte dei pazienti con malattia epatica e dislipidemia.

«Gli agenti ipolipemizzanti sono sicuri ed efficaci nei pazienti con la maggior parte delle malattie del fegato e dovrebbero essere usati quando indicato per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari (CV)» premettono gli autori, guidati da Elizabeth Speliotes, dell'Università del Michigan, ad Ann Arbor (USA).

I farmaci sono controindicati solo in pazienti con cirrosi scompensata e danno epatico indotto da statine, poiché In questi pazienti il trattamento con statine può aggravare il danno epatico e deve essere evitato, spiegano gli esperti. Poiché il fegato svolge un ruolo centrale nella produzione di colesterolo, molti clinici evitano il trattamento dell'iperlipidemia in pazienti con malattia epatica.

«Tuttavia, gli studi dimostrano costantemente che i farmaci ipolipemizzanti migliorano la dislipidemia in questi pazienti, il che migliora significativamente i livelli sia delle lipoproteine ad alta densità (HDL) che a bassa densità (LDL) e quindi riduce il rischio a lungo termine di malattie CV» fanno notare Speliotes e i suoi coautori. «Inoltre, il fegato svolge un ruolo nel metabolismo di molti farmaci, compresi quelli che sono usati per trattare la dislipidemia» aggiungono.

Non sorprende, quindi, che molti professionisti siano riluttanti a prescrivere farmaci per trattare la dislipidemia in presenza di una malattia del fegato. I valori target di colesterolemia descritti nelle linee guida dell'American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) del 2013 possono essere tranquillamente applicati a pazienti con malattia epatica, secondo gli autori. «Le linee guida raccomandano che gli adulti con malattie CV o livelli di LDL =/> 190 mg/dL vengano trattati con statine ad alta intensità con l'obiettivo di ridurre i livelli di LDL del 50%» ricordano. I pazienti in cui i livelli di LDL sono

Aggiornamenti Pratici sull'Uso delle Statine nelle Patologie Epatiche

Di seguito una sintesi dei contenuti di questo aggiornamento pratico clinico dell’American Gastroenterological Association (AGA) sull’uso appropriato delle statine nelle varie patologie epatiche considerate.

Danno epatico indotto da farmaci

Il danno epatico indotto da farmaci (DILI) è caratterizzato da aumenti di tre volte o più di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) e almeno un raddoppiamento della bilirubina sierica totale senza altra causa identificabile di queste alterazioni eccetto il farmaco sospetto. Le statine causano raramente un DILI (1 su 100.000 pazienti), ma possono causare transitori aumenti benigni delle ALT. Le statine devono essere interrotte se i livelli di ALT o AST superano il triplo del limite superiore della norma con aumenti concomitanti di bilirubina. Non devono inoltre essere prescritte a pazienti con insufficienza epatica acuta o malattia epatica scompensata, altrimenti sono sicure per la maggior parte dei pazienti con malattia epatica.

Steatosi epatica non alcolica

Molti pazienti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) hanno anche dislipidemia. Tutti i pazienti con NAFLD hanno un aumentato rischio di malattie CV, sebbene la NAFLD e la steatoepatite non alcolica non siano tradizionali fattori di rischio CV. Tuttavia, le statine e il conseguente miglioramento della dislipidemia hanno dimostrato di ridurre la mortalità CV in questi pazienti. Lo studio IDEAL, per esempio, ha dimostrato che un trattamento statinico moderato con 80 mg di atorvastatina era associato a un rischio ridotto del 44% di eventi CV secondari. Altri studi mostrano risultati simili.

I pazienti con NAFLD e livelli elevati di LDL possono trarre beneficio da ezetimibe come terapia primaria o aggiuntiva. Tuttavia, nessuno dei farmaci usati per trattare la dislipidemia migliorerà l'istologia della NAFLD o della steatoepatite non alcolica.

Epatite virale: virus dell'epatite C

Nei pazienti con infezione da virus dell’epatite C (HCV) spesso si riscontra una diminuzione della colesterolemia LDL e di quella totale. Tuttavia, queste riduzioni sono mediate dal virus e non conferiscono protezione CV. Infatti, le infezioni da HCV sono associate a un aumentato rischio di infarto miocardico. Se il paziente elimina spontaneamente il virus, i lipidi possono avere un effetto rebound: pertanto i livelli devono essere monitorati regolarmente anche se il paziente non ha bisogno di terapia con statine.

Epatite virale: virus dell'epatite B

Anche il virus dell’epatite B (HBV) interagisce con il metabolismo dei lipidi e può portare a iperlipidemia. Le linee guida ACC/AHA per la valutazione del rischio CV e la terapia con statine si applicano a questi pazienti. Le statine sono sicure in pazienti con HCV o HBV, che le tollerano bene.

Colangite biliare primitiva

La colangite biliare primitiva (PBC) è una malattia colestatica cronica infiammatoria e autoimmune associata a dislipidemia. Questi pazienti mostrano un aumento dei livelli sierici di trigliceridi e HDL che variano in base allo stadio della PBC. Circa il 10% ha un rischio significativo di malattie CV. I pazienti PBC con malattia epatica compensata possono tollerare in sicurezza il trattamento con statine ma i farmaci non devono essere somministrati a pazienti affetti da PBC con malattia epatica scompensata.

L'acido obeticolico (OCA) è talvolta usato come terapia di seconda linea per la PBC; colpisce i geni che regolano la sintesi, il trasporto e l'azione degli acidi biliari. Tuttavia, lo studio POISE ha dimostrato che, mentre l'OCA migliora i sintomi della PBC, risulta associato a un aumento delle LDL e del colesterolo totale e a una diminuzione delle HDL. Nessuno studio di follow-up ha determinato le implicazioni CV di tale cambiamento, ma l'OCA deve essere evitato nei pazienti con malattia CV attiva o con fattori di rischio CV.

Cirrosi

Uno studio recente suggerisce che i pazienti con cirrosi possono affrontare un rischio più elevato di malattia coronarica di quanto si pensasse in precedenza, anche se tale rischio varia ampiamente a seconda dell'eziologia della cirrosi.

Le statine sono sicure ed efficaci in pazienti con cirrosi di classe A di Child-Pugh mentre ci sono pochi dati sulla loro sicurezza in pazienti con cirrosi scompensata. Alcune linee guida per questi pazienti esistono nelle raccomandazioni del 2014 del gruppo di esperti sui fegato, che sconsiglia l'uso di statine in pazienti con cirrosi di classe B o C di Child-Pugh.

Ci sono varie prove secondo cui le statine riducono la pressione portale e possono ridurre il rischio di scompenso nei pazienti la cui cirrosi è causata da infezioni da HCV o HBV, ma non dovrebbero essere utilizzate a questo scopo.

Dislipidemia post-trapianto

Dopo un trapianto di fegato, oltre il 60% dei pazienti svilupperà dislipidemia. Questi pazienti sono spesso obesi o hanno il diabete. Le statine sono sicure per i pazienti con trapianto di fegato. L'uso concomitante di inibitori della calcineurina e statine che sono metabolizzati dal citocromo P450 può aumentare il rischio di miopatia associata alle statine. (1-3%).

Statine: Cosa Sono e Come Agiscono

Le statine sono molecole che riducono i livelli di colesterolo, un grasso presente nel sangue trasportato all’interno di particelle chiamate lipoproteine. Elevati livelli di colesterolo determinano la formazione di placche aterosclerotiche all’interno delle arterie e di conseguenza espongono a rischio di eventi quali l’infarto del miocardio (la componente muscolare del cuore) e l’ictus, dovuti all’ostruzione dei vasi arteriosi da parte delle placche. Le statine vengono prescritte quando i livelli di colesterolo superano determinati valori “soglia” ed espongono l’individuo a rischio di eventi cardio-cerebrovascolari.

Le statine agiscono interferendo con la produzione del colesterolo a livello del fegato ed in questo modo abbassano i livelli di colesterolo circolante. La riduzione dei livelli di colesterolo determina una riduzione del rischio di sviluppo di malattie cardiovascolari. Inoltre, mantenendo bassi i livelli di colesterolo nel tempo eventuali placche aterosclerotiche già presenti si stabilizzano, ed in questo modo si riduce il rischio di eventi acuti dovuti alla progressione ed instabilità delle placche. Attualmente, le statine rappresentano i farmaci maggiormente utilizzati per il raggiungimento e il mantenimento dei valori ottimali di colesterolo.

Le cosiddette “statine naturali” sono molecole prodotte a partire dal riso (Oryza sativa) quando viene fermentato con un lievito (Monascus purpureus), un processo che porta alla formazione delle monacoline che, come le statine, bloccano la sintesi del colesterolo e, quindi, sono in grado di ridurne i livelli plasmatici. E’ da sottolineare che queste molecole hanno in comune con le statine anche i potenziali effetti indesiderati, ma essendo utilizzate a dosaggi molto bassi il rischio di questi effetti è molto ridotto.

Più che parlare di statine a basso/medio/alto dosaggio si dovrebbe parlare di statine a bassa/media/alta efficacia poiché queste molecole vengono distinte proprio in base alla potenza che hanno nel ridurre i livelli di colesterolo. La scelta, dunque, della statina nel singolo paziente deve essere basata sui livelli effettivi di colesterolemia del soggetto e sull’obbiettivo da raggiungere. Quanto maggiore è la differenza tra livelli di colesterolo del paziente ed obiettivo terapeutico tanto maggiore dovrà essere la potenza della statina per raggiungere l’obiettivo.

I valori di colesterolo vanno controllati nel tempo. Ma, nella pratica clinica, bisogna considerare che se in corso di trattamento si trovano bassi valori di colesterolo, ovvero valori inferiori all’obiettivo prefissato, questo è dovuto proprio all’effetto della terapia e dunque un’eventuale riduzione del dosaggio o addirittura sospensione può portare ad un nuovo aumento dei livelli di colesterolo. Alle statine è associato un rischio di epatotossicità.

Effetti Collaterali e Monitoraggio

Sebbene le statine siano in generale ben tollerate, il trattamento con questi farmaci si può associare a diversi effetti collaterali. Negli studi clinici, in alcuni pazienti in corso di trattamento con statina è stato riportato un incremento delle transaminasi. In genere l’aumento delle transaminasi non è associato a sintomi e regredisce dopo la sospensione del trattamento. Sono rari i casi di epatotossicità fatale. Il meccanismo alla base del danno epatico dipende dall’azione delle statine sulla sintesi del colesterolo, ma sono stati riportati anche casi di epatite su base auto-immune indotta dalle statine”.

Proprio in considerazione del potenziale rischio di effetti avversi a livello epatico e muscolare, prima di iniziare il trattamento è indicato il controllo delle transaminasi e della creatinchinasi. È noto che le statine possano causare anche miopatie. Nel 10/15% dei casi i pazienti sospendono il trattamento con le statine perché manifestano dolori ai muscoli.

I disturbi muscolari sono gli eventi avversi più frequenti nei pazienti trattati con statine e la più comune causa di interruzione del trattamento. In genere, però, si tratta di una sintomatologia dolorosa non associata ad aumento degli indici di danno muscolare come la creatinchinasi. Diverse ipotesi sono state avanzate per spiegare i meccanismi attraverso cui le statine possono determinare sintomi e/o danno muscolare. Sebbene la causa specifica ad oggi non sia stata ancora definita con precisione, l’effetto dannoso a livello muscolare sembra sia legato ad un’alterazione di una o più vie metaboliche all’interno delle cellule muscolari.

Le statine sono farmaci prescritti in precisi contesti clinici per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari. Gli integratori, tra cui anche quelli a base di riso rosso, sebbene possano avere effetti favorevoli sulla salute non possono sostituire un trattamento farmacologico perché non hanno evidenze scientifiche sufficienti che ne abbiano dimostrato una efficacia in termini di riduzione del rischio cardiovascolare. Grazie ai progressi della ricerca scientifica, sono stati sviluppati altri farmaci in grado di ridurre il colesterolo e gli eventi cardiovascolari associati all’ipercolesterolemia. Tra questi sono inclusi l’ezetimibe e gli anticorpi monoclonali antagonisti della proteina PCSK9. In ordine di tempo l’ultimo farmaco ad essere stato approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco per il trattamento dell’ipercolesterolemia è l’acido bempedoico.

Nella metà dei casi gli effetti collaterali più seri che compaiono in corso di trattamento con statine è correlato ad interazioni con altri farmaci. Per tale motivo la potenziale interazione delle statine con altri farmaci assunti dal paziente deve essere presa in attenta considerazione.

La distinzione in colesterolo HDL (dall’inglese high density lipoprotein, cioè lipoproteina ad alta densità) e colesterolo LDL (low density lipopotein, lipoproteina a bassa densità) è basata sulle caratteristiche delle particelle (lipoproteine) che trasportano il colesterolo nel circolo sanguigno, in particolar modo sulla loro densità. Dal punto di vista pratico il colesterolo HDL viene comunemente chiamato colesterolo buono perché trasporta il colesterolo verso il fegato dove viene poi eliminato. Il colesterolo LDL è il cosiddetto colesterolo “cattivo” perché è quello che va a depositarsi nelle pareti delle arterie e determina la formazione delle placche.

Stile di Vita e Colesterolo

Uno stile di vita sano è il cardine della prevenzione delle malattie cardiovascolari in generale. Per quel che riguarda il colesterolo una corretta alimentazione, una regolare attività fisica, smettere di fumare sono tutte strategie che devono essere messe in pratica per ridurre il rischio cardiovascolare in presenza di ipercolesterolemia. D’altro canto, però, mettendo in pratica tutte i suddetti comportamenti l’effetto atteso in termini di riduzione del colesterolo circolante è molto limitato.

Dal punto di vista dell’alimentazione gli acidi grassi saturi presenti negli alimenti sono i principali responsabili di elevati livelli di colesterolo LDL. Per tale motivo cibi da evitare sono i grassi di origine animale, quali burro, strutto, insaccati, ma anche prodotti da forno industriali e fritture.

Il fumo aumenta il rischio di malattie cardiovascolari attraverso molteplici meccanismi. Tra questi il fumo determina l’ossidazione delle lipoproteine LDL ed in questo modo favorisce la formazione e la progressione delle placche aterosclerotiche. D’altro canto, il fumo riduce i livelli di colesterolo HDL, ovvero del colesterolo buono, e viceversa la sospensione del fumo può portare l’aumento del colesterolo HDL.

L’attività fisica ha diversi effetti favorevoli sull’apparato cardiovascolare, ma per quel che riguarda il colesterolo LDL, l’effetto è trascurabile. l'utilizzo di statine (ma non di ezetimibe) può associarsi in qualche caso a incremento dei valori di transaminasi e/o a crampi - o disturbi - muscolari.

L'associazione tra movimento delle transaminasi e assunzione di statina di solito viene stabilita sulla base della normalità degli enzimi epatici prima dell'assunzione del farmaco, e sul loro rientro nella norma a seguito della sospensione della terapia. I parametri utili a valutare sia la necessità che il tipo di terapia ipolipemizzante sono non solo i valori assoluti di colesterolo, ma anche HDL e LDL, oltre che l'anamnesi del Paziente, con particolare riferimento ai fattori di rischio cardiometabolici.

Qualora fosse effettivamente necessaria l'assunzione di statina, più protettiva dal punto di vista cardiovascolare, è possibile scegliere tra diversi tipi di molecole e tra diversi tipi di dosaggio, anche in combinazione con ezetimibe.