Colesterolo e Statine: Scopri le Linee Guida Aggiornate per Proteggere il Tuo Cuore!

American Heart Association e American College of Cardiology, congiuntamente ad altre associazioni coinvolte nella prevenzione cardiovascolare, hanno recentemente pubblicato le linee guida sul trattamento dell'ipercolesterolemia. Il testo completo è stato pubblicato in Circulation e in J Am Coll Cardiol. La maggiore novità di queste linee guida è forse il tentativo di personalizzare la terapia introducendo molte variabili, con il rischio purtroppo però di rendere più complessa la loro implementazione nella pratica ambulatoriale. Le raccomandazioni prevedono infatti una precisa stratificazione del rischio nel singolo paziente, al fine di dare ad ognuno la giusta terapia rispetto al suo personale rischio di sviluppare una patologia cardiovascolare aterosclerotica.

L’indicazione comune per tutti i pazienti è comunque di condurre uno stile di vita adeguato, per poi ricorrere ai farmaci, secondo un “approccio a gradini”, qualora il rischio fosse troppo elevato e i livelli di colesterolo LDL non sotto controllo. Le statine restano la prima scelta di trattamento per ridurre i livelli di LDL, ma nei soggetti ad alto rischio o che già abbiamo avuto un ictus o in infarto, le linee guida suggeriscono l’aggiunta anche di altre terapie non statiniche, come l’ezetimibe e gli inibitori di PCSK9. Una delle nuove strategie di stratificazione del rischio è rappresentata dalla valutazione del calcio coronarico (CAC score).

I 10 Messaggi Chiave delle Nuove Linee Guida

Nella parte iniziale delle nuove linee guida sono riportati i 10 messaggi chiave:

Consigliare sempre a tutti uno stile di vita salutare durante tutto il corso della vita: questo riduce il rischio di ammalarsi di patologie cardiovascolari aterosclerotiche a tutte le età. Nei più giovani, uno stile di vita sano può ridurre lo sviluppo dei fattori di rischio e rappresenta dunque la base per ridurre il rischio aterosclerotico. Nei soggetti di 20-39 anni, una valutazione del rischio facilita il dialogo sul tema prevenzione con il proprio medico e evidenzia l’importanza degli sforzi volti a correggere lo stile di vita. Il trattamento basato sulla correzione dello stile di vita a tutte le età è il principale intervento da perseguire per la sindrome metabolica.
Nei soggetti con patologie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD): è necessario ridurre il colesterolo LDL con una terapia a base di statine ad alta intensità o con la dose massima tollerata di statine. Più si riduce l’LDL con le statine, maggiore sarà la riduzione del rischio. Utilizzare la posologia massima tollerata di una statina per ridurre i livelli di LDL ≥ 50%.
Nei soggetti ad altissimo rischio di patologie cardiovascolari aterosclerotiche: (sono i soggetti con una storia di multipli eventi ASCVD o con un evento ASCVD e multiple condizioni ad alto rischio), il target terapeutico di LDL da raggiungere è 70 mg/dl, anche aggiungendo alla statina una terapia non statinica, come l’ezetimibe. Nei soggetti ad altissimo rischio che presentino un colesterolo LDL ≥ 70 mg/dl, le linee guida consigliano di aggiungere alla terapia con statine ed ezetimibe anche un inibitore di PCSK9, “sebbene la safety a lungo termine (cioè oltre i 3 anni) non sia certa e questi farmaci ai prezzi attuali presentino una bassa costo-efficacia”.
Nei soggetti con grave ipercolesterolemia primaria (valori di LDL ≥190 mg/dl): le linee guida raccomandano di iniziare la terapia con una statina ad alta intensità, anche senza calcolare il rischio di ASCVD a 10 anni. Se il livello di LDL rimane ≥100 mg/dl, il consiglio è di aggiungere ezetimibe; se l’LDL fosse ancora ≥100 mg/dl nonostante la terapia con statina ed ezetimibe, le linee guida raccomandano l’aggiunta di un inibitore di PCSK9 “sebbene la safety a lungo termine (cioè oltre i 3 anni) non sia certa e questi farmaci ai prezzi attuali presentino una bassa costo-efficacia”.
Nei soggetti di 40-75 anni con diabete mellito e LDL ≥70 mg/dl: le linee guida raccomandano di iniziare con una statina a intensità moderata, anche senza calcolare il rischio di ASCVD a 10 anni. Nei soggetti diabetici a maggior rischio, quali quelli con multipli fattori di rischio o quelli di 50-75 anni, è ragionevole prescrivere una statina ad alta intensità per ridurre i livelli di LDL di ≥50%.
Negli adulti di 40-75 anni valutati per la prevenzione primaria di malattie cardiovascolari aterosclerotiche: è necessario che il medico discuta con il paziente l’opportunità di iniziare una terapia con statine. La conversazione dovrà toccare tutti i principali fattori di rischio (fumo di sigaretta, ipertensione, livello di LDL, emoglobina glicata, e calcolo del rischio di ASCVD a 10 anni), la presenza di fattori in grado di peggiorare l’impatto dei fattori di rischio (vedi numero 8), i potenziali benefici di uno stile di vita sano e delle statine; i potenziali effetti indesiderati e le interazioni farmacologiche; il costo della terapia con statine; le preferenze del pazienti vanno tenute presenti, in un processo decisionale condiviso.
Negli adulti di 40-75 anni senza diabete, con valori di LDL ≥70 mg/dl e un rischio di ASCVD a 10 anni ≥7,5%: le linee guida raccomandano di iniziare il trattamento con una statina a moderata intensità, se dopo aver ragionato con paziente di opzioni terapeutiche, il paziente abbia accettato di assumere una statina. La presenza di fattori favorenti il rischio suggerisce la terapia con statine. Se lo stato di rischio rimane incerto, un’opzione è rappresentata dalla valutazione del calcio coronarico (vedi n. 9). Se è indicata la terapia con statine, l’obiettivo terapeutico è di ridurre i valori di LDL ≥ 30%;ma se il rischio a 10 anni è ≥ 20%, allora la riduzione dei valori di LDL dovrà essere ≥ 50%.
Negli adulti di 40-75 anni senza diabete e con un rischio di ASCVD a 10 anni ‘intermedio’ (7,5% - 19,9%): la presenza di fattori favorenti il rischio suggerisce l’avvio di una terapia con statine. Per ‘fattori favorenti il rischio’ si intendono: storia di ASCVD familiare prematura, livelli di LDL persistentemente elevati (≥ 160 mg/dl), sindrome metabolica, malattia renale cronica, storia di preeclampsia o di menopausa prematura (cioè prima dei 40 anni), disordini infiammatori cronici (come artrite reumatoide, psoriasi, o infezione da HIV); appartenenza a gruppi etnici ad alto rischio (come i sud-est asiatici), elevazione persistente dei trigliceridi (≥175 mg/dl); eventuale aumento dell’apolipoproteina B (≥ 130 mg/dl), proteina C reattiva ad elevata sensibilità ≥ 2,0 mg/dl, indice caviglia-braccio < 0,9 e lipoproteina (a) ≥50 mg/dl. La presenza di questi fattori favorenti il rischio potrebbe suggerire l’inizio di una terapia con statine nei soggetti con rischio cardiovascolare a 10 anni ‘bordeline’ (tra il 5% e il 7,5%).
Negli adulti di 40-75 anni senza diabete, con valori di LDL da ≥70 mg/dl a 189 mg/dl e un rischio di ASCVD a 10 anni intermedio (7,5% - 19,9%): se si è incerti nell’iniziare o meno una terapia con statine, si può ricorrere alla misurazione del calcio coronarico (CAC). Se il CAC è zero, allora si potrà evitare e rimandare il trattamento con statine, tranne nei fumatori, nei soggetti con diabete, e in presenza di una storia familiare importante di ASCVD prematura. Un CAC score da 1 a 99 suggerisce l’inizio di una terapia con statine, soprattutto al di sopra dei 55 anni. La terapia con statine è infine indicata in tutti i soggetti con CAC score ≥ 100.
Valutare l’aderenza e la percentuale di risposta: (rispetto ai valori basali) ai farmaci ipocolesterolemizzanti e al cambiamento di stile di vita, attraverso ripetute misurazione dei lipidi plasmatici4-12 settimane dopo l’avvio della terapia con statine o dopo un adeguamento posologico, che andrà poi ripetuto ogni 3-12 mesi se necessario. Nei soggetti ad altissimo rischio, un valore di LDL ≥ 70 mg/dl dovrebbe portare all’aggiunta di terapie non statiniche. Le linee guida consigliano di effettuare il primo esame del colesterolo tra i 9 e gli 11 anni, poi di nuovo verso i 17-21 anni.

Dislipidemia e Prevenzione Secondaria

Le linee guida delle principali Società Scientifiche di Cardiologia e dell’Aterosclerosi americane ed europee raccomandano l’impiego di statine in prevenzione secondaria, ossia in tutti i pazienti affetti da ASCVD. Secondo l’American Heart Association e l’American College of Cardiology (AHA/ACC) la ASCVD comprende, oltre alla coronaropatia (CHD), l’arteriopatia obliterante periferica e l’aterosclerosi aortica e carotidea. Le statine vengono anche raccomandate nella prevenzione secondaria di eventi ischemici cerebrali non cardioembolici. Nei pazienti con ASCVD ad alto rischio per la coesistenza di più fattori di rischio CV, per un pregresso evento coronarico o cerebrovascolare o per la presenza di una sindrome coronarica acuta si ritiene “ragionevole” un target di C-LDL <70 mg/dl.

Dislipidemia e Prevenzione Primaria

Tra i punti significativi affrontati dalla linee guida AHA/ACC rientra senz’altro la sottolineatura dell’importanza degli stili di vita nella prevenzione degli eventi aterosclerotici cardiovascolari (ASCVD). Quando il rischio cardiovascolare è basso, il rapporto medico-paziente è necessario per far sì che le decisioni siano prese congiuntamente dai clinici e dai pazienti “informati”, evitando il ricorso automatico alla terapia con statine nella prevenzione primaria per pazienti con livelli di colesterolo sotto la soglia dei 190 mg/dL.

Le Linee Guida ESC/EAS 2019

Le linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie si basano sul motto “lower is better”. L’importanza della corretta gestione del colesterolo LDL è legata alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici. Per la corretta gestione del paziente con ipercolesterolemia bisogna partire dal concetto che non tutti i pazienti sono uguali e che il trattamento va personalizzato. Il primo step consiste nell’individuare il rischio cardiovascolare totale del paziente attraverso un sistema di valutazione.

In relazione alla specifica categoria di rischio del paziente viene definito l’obiettivo terapeutico di colesterolo LDL da raggiungere. Nei pazienti a rischio molto alto l’obiettivo è una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.4 mmol/L (<55 mg/dL), in quelli a rischio alto si prefigge una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.8 mmol/L (<70 mg/dL), in quelli a rischio moderato il valore di LDL deve essere < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL) e, infine, in quelli a basso rischio il valore di LDL deve essere <3.0 mmol/L (<116 mg/dL).

Dal punto di vista del trattamento farmacologico le statine rappresentano il farmaco di prima scelta. Il grado di riduzione del colesterolo LDL è dose-dipendente e varia in base al tipo di statina utilizzata. Esistono, infatti, statine ad alta, moderata e bassa intensità. Quelle ad alta intensità riducono, in media, il colesterolo LDL di almeno il 50%, quella a moderata intensità lo riducono del 30-50%. Quando si inizia una terapia con una statina si procede alla somministrazione della dose più alta tollerata per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL fissato. Se gli obiettivi non dovessero essere raggiunti, si raccomanda l’associazione con ezetimibe.

Per i pazienti in cui l’obiettivo del colesterolo LDL non potesse essere raggiunto con una dose massima tollerata di statine più ezetimibe, può essere presa in considerazione l’aggiunta di un inibitore della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Inoltre, se l’obiettivo non viene raggiunto, può essere considerata l’associazione di statine e un sequestrante degli acidi biliari.

Terapie di Associazione per il Controllo del Colesterolo LDL

In considerazione del ruolo etiologico del C-LDL nell’aterosclerosi, dell’evidenza di una correlazione lineare tra riduzione del C-LDL e riduzione del rischio di eventi associati alla malattia aterosclerotica, e della difficoltà a raggiungere i target terapeutici con la sola terapia statinica, le strategie di associazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresentano un’utile opzione terapeutica.

Il diverso meccanismo d’azione di statine, ezetimibe e PCSK9-I rende questi approcci terapeutici complementari nel ridurre i livelli di C-LDL e rappresenta il razionale per un loro impiego in associazione. Studi osservazionali hanno riportato che con l’uso delle statine in combinazione con ezetimibe o con PCSK9-I i target terapeutici si ottengono con maggiore probabilità (rispettivamente il 21% e 58% dei pazienti raggiunge i valori raccomandati dalle ultime linee guida).

Diverse evidenze hanno mostrato come, sia in termini di raggiungimento dei livelli target di C-LDL che di miglioramento di tutti i parametri lipidici considerati, sia più vantaggioso l’impiego della terapia di combinazione statina-ezetimibe, piuttosto che raddoppiare la dose iniziale di statina. Sulla base delle evidenze accumulate, le linee guida indicano la terapia di associazione come strategia terapeutica appropriata nei pazienti a rischio alto e molto alto che non raggiungono i target con la monoterapia. La combinazione della statina alla massima dose tollerata con l’ezetimibe viene indicata come prima opzione terapeutica e la combinazione con il PCSK9-I quale ulteriore opzione in caso di mancato raggiungimento del target.

Tra le molecole emergenti è incluso l’acido bempedoico, un profarmaco che, attivato a livello epatico, blocca la sintesi del colesterolo in una tappa enzimatica a monte della tappa bersaglio delle statine. L’efficacia dell’acido bempedoico nel ridurre i livelli plasmatici di C-LDL è stata ampiamente provata in studi preclinici e clinici.

In conclusione, la combinazione di più farmaci ipolipemizzanti rappresenta un’opzione terapeutica sicura ed efficace nel ridurre i livelli di C-LDL.

Tabella 1: Categorie di Rischio Cardiovascolare e Obiettivi Terapeutici di LDL (Linee Guida ESC/EAS 2019)

Categoria di Rischio	Obiettivo di Riduzione LDL	Valore LDL Target
Molto Alto	≥ 50% rispetto al basale	< 1.4 mmol/L (<55 mg/dL)
Alto	≥ 50% rispetto al basale	< 1.8 mmol/L (<70 mg/dL)
Moderato	N/A	< 2.6 mmol/L (<100 mg/dL)
Basso	N/A	< 3.0 mmol/L (<116 mg/dL)