L'introduzione delle statine nella pratica clinica ha rivoluzionato il trattamento delle dislipidemie. Diversi studi hanno recentemente dimostrato che le statine posseggono, oltre all'azione ipocolesterolemizzante, anche altri effetti, denominati "pleiotropici", che coinvolgono le cellule endoteliali, le cellule muscolari, i monociti-macrofagi ed i linfociti T. È stato anche ipotizzato che le statine possano giocare un ruolo importante non solo nell'evoluzione della placca aterosclerotica, ma anche nei processi coinvolti nella progressione del danno renale.
Il legame tra dislipidemia e danno renale è noto da decenni. Oggi sappiamo che elevati livelli di colesterolo nel rene sono un fattore importante per sostenere processi infiammatori cronici nell'organo e per lo sviluppo di sclerosi glomerulare e fibrosi interstiziale, che a lungo termine possono portare alla perdita di funzionalità dell'organo. Da allora sono state svolte diverse ricerche per cercare di capire se esistono classi di farmaci ipolipemizzanti caratterizzati da proprietà renoprotettive specifiche oppure se gli effetti benefici a livello renale dipendano esclusivamente dalla correzione della dislipidemia.
Gli Studi Clinici e i Loro Risultati
Due i motivi principali per cui i risultati dello SHARP (Study of Heart and Renal Protection) erano particolarmente attesi: il primo era la conferma o meno del possibile effetto benefico della riduzione della colesterolemia nei pazienti con insufficienza renale ed il secondo era la verifica dell'efficacia preventiva della terapia combinata di simvastatina ed ezetimibe nei confronti degli eventi ischemici. Che le malattie renali croniche comportassero un aumento del rischio di eventi cardiovascolari è fatto noto da tempo, ma i pazienti nefropatici erano esclusi dai grandi studi di intervento per cui non è mai risultato chiaro se anche essi, al pari di quelli senza malattie renali, beneficiassero della terapia con statine.
Dall'analisi dei grandi studi di intervento, era comunque emersa la possibilità di un effetto positivo delle statine sulle malattie cardiovascolari nei nefropatici, seppure limitata a pazienti con un difetto di filtrazione glomerulare non ancora evoluto in insufficienza renale conclamata. La conferma dell'effetto protettivo nella malattia renale cronica poteva venire però solo da studi condotti specificativamente in pazienti nefropatici, studi che sono stati effettivamente condotti, ma con risultati deludenti. AURORA e 4D in pazienti in emodialisi e ALERT in trapiantati renali non sono stati in grado di dimostrare che la riduzione della colesterolemia ad opera delle statine si accompagnasse ad un effetto significativo sugli eventi cardiovascolari.
Un po' più ottimistici sono stati i risultati di uno studio osservazionale svedese da cui è emerso che le statine che sono poco usate negli uremici, probabilmente per motivi prudenziali, quando lo sono si associano ad un miglioramento della sopravvivenza ad 1 anno, almeno nei pazienti con malattia renale moderata-grave. Lo studio SHARP (Study of Heart and Renal Protection) è stato condotto su un campione numeroso di pazienti con patologia renale cronica in vario stadio: da solo un modesto aumento della creatinina fino all'uremia conclamata bisognevole di emodialisi. I risultati della terapia ipocolesterolemizzante con l'associazione simvastatina-ezetimibe sono stati piuttosto soddisfacenti e cioè riduzione del 17% degli eventi aterosclerotici maggiori.
L'efficacia di simvastatina-ezetimibe nel prevenire gli eventi cardiovascolari maggiori, in particolare ictus ischemico, procedure di rivascolarizzazione coronarica e, al limite della significatività statistica, infarto miocardico non fatale, si è manifestata in tutti i sottogruppi, indipendentemente dalla gravità dell'insufficienza renale con qualche dubbio nei pazienti in emodialisi. In questi pazienti l'efficacia non è risultata significativa, ma i test statistici di eterogeneità non hanno dimostrato alcuna differenza tra dializzati e non, per cui si può ragionevolmente sostenere che l'azione preventiva si estenda su tutto lo spettro dei pazienti con malattia renale cronica.
Le conclusioni dello SHARP sono che la terapia ipocolesterolemizzante con l'associazione simvastatina-ezetimibe è utile nei pazienti con malattie renali croniche per prevenire gli eventi cardiovascolari e sono pertanto diverse da quelle degli studi precedenti che, come si è detto, hanno dato risultati sostanzialmente negativi. Il diverso risultato è difficilmente ascrivibile alla potenza ipocolesterolemizzante dell'associazione simvastatina-ezetimibe in confronto a quella di altre statine usate nell'AURORA, 4D e ALERT che erano rispettivamente rosuvastatina 10 mg, atorvastatina 20 mg, e fluvastatina 40-80 mg.
In una meta-analisi che accompagna il lavoro di Baigent e che include tutti i 4 studi condotti su pazienti con malattie renali croniche, SHARP incluso, si conclude per l'efficacia della riduzione della colesterolemia nel diminuire l'incidenza di infarto miocardico non fatale, di rivascolarizzazione coronarica e, al limite della significatività statistica (intervallo di confidenza 0.85-1.04), anche della morte vascolare. Nel complesso, i risultati nei pazienti con malattia renale cronica, sono compatibili con quelli che si sono osservati negli studi di intervento con statine in popolazioni non affette da malattia renale.
Nessun dubbio che la terapia combinata abbia un'elevata potenza ipocolesterolemizzante, ma non era chiaro se all'efficacia ipocolesterolemizzante si affiancasse anche un effetto di prevenzione delle malattie cardiovascolari. Ambedue gli studi hanno fallito l'obiettivo primario che nell'ENHANCE era la diminuzione dello spessore medio-intimale della carotide in soggetti con ipercolesterolemia familiare e nel SEAS era la riduzione della stenosi aortica in pazienti con stenosi aortica moderata.
Effetti delle Statine sulla Funzione Renale
Esistono poche informazioni riguardo all'effetto delle statine nella prevenzione del declino della funzione renale indotto dalla displidemia. L'obiettivo della sottoanalisi è stato quello di verificare l'effetto delle statine sulla funzione renale. Tutti i pazienti esaminati avevano valori di creatinina plasmatica entro il range di riferimento.
Nel corso dello studio i pazienti trattati con statine hanno mostrato una riduzione del 5,2% nella clearance della creatinina. I pazienti trattati con diverse statine hanno invece presentato un aumento del 4,9% della clearance. L'aumento della clearance della creatinina tra i pazienti trattati con Atorvastatina è stata del 12%.
Una meta-analisi pubblicata nel 2001 ha dimostrato che qualsiasi trattamento (statine, fibrati, dieta, ecc) in grado di correggere le diverse forme di dislipidemia nel paziente con insufficienza renale si associa a una significativa riduzione nella velocità di declino della funzione renale (p=0,008), e riduzione dell'escrezione di proteine nelle urine (p=0,077). I lavori pubblicati successivamente alla meta-analisi hanno portato ad ipotizzare che le statine, attraverso meccanismi non direttamente legati alla riduzione del colesterolo, potrebbero avere un ruolo primario nel trattamento di alcune malattie renali croniche.
Uno studio condotto su 43 pazienti con sindrome nefrosica idiopatica ha dimostrato che l'aggiunta di fluvastatina (20 mg/die) alla terapia di base riduceva in modo significativo ipercolesterolemia (circa 40%), proteinuria (60%), e aumentava i livelli di albumina sierica (60%). Il trattamento stabilizzava la funzione renale, mentre il filtrato glomerulare si riduceva del 30% nei pazienti in terapia convenzionale. Risultati analoghi sono stati ottenuti anche dopo somministrazione di atorvastatina (10 mg/die) in 10 pazienti dislipidemici, con ipoalbuminemia e proteinuria >3,5 g/24 ore.
Uno studio condotto su 19 pazienti diabetici microalbuminurici normotesi e ipercolesterolemici ha dimostrato che dopo un anno di terapia con simvastatina (20 mg/die) l'escrezione urinaria di albumina si riduceva del 25% rispetto al trattamento con placebo. Gli effetti renali della cerivastatina (0,15 mg/die) sono stati valutati in uno studio più recente in 60 pazienti diabetici normotesi microalbuminurici con colesterolo totale > 200 mg/dl che ha dimostrato che la terapia con statina non solo riduce significativamente la dislipidemia e la microalbuminuria ma anche l'escrezione urinaria di endotelina, un vasocostrittore attivamente coinvolto nella progressione del danno renale.
In uno studio pilota su 21 pazienti trattati con fluvastatina (40 mg/die) per 6 mesi, il farmaco ha ridotto i valori di dislipidemia e proteinuria del 40% rispetto al basale, senza effetti significativi sulla funzione renale. Successivamente anche per la cerivastatina (0,15 mg/die), somministrata in 40 pazienti ipercolesterolemici affetti da glomerulopatie croniche (il 70% delle quali rappresentate da nefropatia da IgA), è stata documentata una riduzione del 55% nell'escrezione urinaria di proteine, associata ad una riduzione nel numero di podociti urinari.
Statine e Pazienti Dializzati o Trapiantati
Pochi sono gli studi relativi agli effetti della terapia ipocolesterolemizzante nel paziente dializzato, spesso con risultati contrastanti. Tuttavia, recentemente sono stati pubblicati i risultati di uno studio multicentrico in 1.200 pazienti emodializzati trattati con atorvastatina (20 mg/die) o placebo per un periodo di 4 anni. Nel corso dello studio 226 pazienti in trattamento con statine e 243 con placebo hanno raggiunto l'end-point primario, definito da eventi cardiovascolari fatali e non fatali (p=0,37). Ciò dimostra che le statine non sono in grado di ridurre in modo significativo gli eventi cardiovascolari in pazienti emodializzati.
Contestualmente alla riduzione dei livelli di LDL pari al 32%, nel gruppo trattato con fluvastatina si è osservata una riduzione del 38% del rischio di morte per cause cardiache e del 32% di infarto del miocardio non fatale. Una sotto-analisi dello studio, che ha interessato 439 pazienti sottoposti a valutazioni periodiche della funzione renale, ha tuttavia dimostrato che il trattamento con statina non aveva nessun effetto sul progressivo declino della velocità di filtrazione glomerulare.
Terapia Combinata: Statine con ACE Inibitori e Antagonisti Recettoriali
Studi sperimentali hanno recentemente dimostrato che la terapia combinata di statine con ACE inibitori e/o antagonisti recettoriali di angiotensina II è in grado di indurre remissione della malattia renale cronica progressiva. Uno studio condotto su 63 pazienti proteinurici con pressione ben controllata ha dimostrato che la somministrazione di pravastatina (10 mg/die) per 3 mesi riduce la proteinuria in media del 50% rispetto ai valori basali.
Uno studio successivo ha invece formalmente testato l'effetto di un anno di terapia con atorvastatina (10-40 mg/die in base ai livelli di colesterolo) in 56 pazienti dislipidemici con proteinuria >1g/24h e diagnosi di glomerulonefrite cronica idiopatica trattati durante l'anno precedente con ACE inibitori e/o antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Al termine dello studio i valori di proteinuria si sono ridotti del 50% nei pazienti trattati con atorvastatina rispetto ai valori basali, mentre nel gruppo senza statine tale riduzione è stata inferiore al 15%. Questi risultati sono stati accompagnati da una stabilizzazione della funzione renale nel gruppo in trattamento con atorvastatina, a differenza del gruppo controllo in cui si è osservata una progressiva riduzione del filtrato glomerulare.
Alcuni studi hanno infatti recentemente documentato che questi farmaci, oltre a correggere le dislipidemie secondarie alla disfunzione renale, riducono significativamente l'escrezione urinaria di proteine preservando la funzione renale. In conclusione, questi farmaci devono essere considerati gli agenti di prima scelta per la correzione della dislipidemia anche nel paziente dislipidemico con insufficienza renale cronica. Il trattamento di questi pazienti contribuirà a ridurre i fattori di rischio cardiovascolare e potenzialmente a rallentare la progressione della malattia renale verso l'insufficienza renale terminale.
Rischio di Danni Renali Acuti con Statine ad Alta Potenza
Un'accurata analisi di nove database amministrativi indica che il trattamento intensivo con statine si associa a un significativo aumento del rischio di ricovero per danni renali, soprattutto nei primi mesi di terapia. L’aumentata incidenza di effetti collaterali a livello renale sembra essere maggiore durante i primi mesi di terapia e riguardare soprattutto i pazienti privi di disfunzioni renali prima dell’assunzione di statine.
Nello studio sono stati considerati trattamenti con “statine ad alta potenza d’azione” quelli che prevedevano la somministrazione di ≥10 mg/die di rosuvastatina, ≥20 mg/die di atorvastatina e ≥40 mg/die di simvastatina. Tutte le altre opzioni autorizzate erano considerate “a bassa potenza”, sulla base delle evidenze emerse da studi randomizzati controllati, revisioni e metanalisi che hanno valutato gli effetti delle diverse statine ai vari dosaggi sull’entità della riduzione dei livelli di colesterolo LDL.
Analizzando i tassi di ricovero per danni renali acuti sull’intera popolazione considerata in funzione dell’intensità del trattamento, è emerso che, in media, i pazienti esposti alle terapie con statine più potenti, nei primi 120 giorni d’assunzione, presentavano un rischio aumentato del 34% rispetto a quelli trattati con approcci meno aggressivi (rapporto tra i tassi d’effetto fissi 1,34; IC 1,25-1,43). Tale rischio aggiuntivo è apparso, tuttavia, ridursi con la prosecuzione del trattamento ed è risultato minore e non significativo nella coorte con patologie renali croniche all’arruolamento (1,10; IC 0,99-1,23).
Posta la priorità di tutelare i pazienti ad aumentato rischio cardiovascolare da eventi acuti e degenerazioni croniche, l’opportunità di somministrare terapie ipocolesterolemizzanti aggressive deve tener conto anche dei possibili effetti deleteri su altri fronti, che potrebbero rendere poco o pernulla vantaggioso il loro impiego.
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