Scopri Tutto Sugli Effetti Collaterali delle Statine sulla Glicemia: Rischi Nascosti da Non Ignorare!

Le statine sono farmaci ampiamente prescritti per ridurre il colesterolo e prevenire eventi cardiovascolari. Sono in uso dal 1987, anno di commercializzazione della prima molecola, e sono tuttora tra i farmaci più prescritti al mondo.

Tuttavia, negli ultimi anni, evidenze crescenti hanno sollevato il dubbio e poi documentato chiaramente che le statine possono aumentare il rischio di diabete di tipo 2. Diversi studi hanno esplorato questa associazione, portando a una comprensione più approfondita dei potenziali effetti collaterali di questi farmaci.

L'associazione tra Statine e Diabete

La prima dimostrazione di un rapporto causale tra statine e diabete di nuova insorgenza è apparsa nel 2008 con lo studio JUPITER in cui la rosuvastatina (20mg/ die) veniva confrontata con placebo in oltre 17.000 soggetti senza coronaropatia, ma con alti livelli di proteina C. Dopo 2 anni, nel gruppo di intervento si era osservata una maggiore incidenza di diabete rispetto al gruppo di controllo. Dopo lo studio JUPITER, la relazione tra statine e diabete è stata indagata da tre metanalisi che sono giunte a conclusioni simili.

Una in particolare, la più importante per numerosità di studi (13 RCT) e casistica (più di 91.000 pazienti arruolati), riporta un aumento del 9% del rischio di diabete. Il periodo di osservazione medio è stato di 4 anni per cui appare ragionevole considerare questo arco temporale come tempo medio necessario per sviluppare nuovi casi di diabete. Tradotti in termini pratici, questi dati significano che ogni 255 pazienti trattati con una statina per 4 anni si avrà un caso di diabete in più.

Uno studio recente, che ha interessato la coorte di oltre 153.000 donne americane in post-menopausa seguite dalla metà degli anni '90 nell'ambito del Women's Health Initiative, indica un incremento del rischio di diabete del 48% a 10 anni. Il risultato va accettato come conferma dell'effetto diabetogeno delle statine, mentre l'entità della stima, trattandosi di uno studio osservazionale, appare poco attendibile.

È da notare che la modesta entità dell'aumento del peso (circa 240 g in media) non sembra sufficiente a spiegare il corrispondente aumento del rischio di diabete di tipo 2 (circa 12%). Del resto, il trattamento intensivo non è associato a incrementi più rilevanti del peso rispetto al trattamento con basso dosaggio, ma lo è a un aumento più elevato del rischio se di tipo 2 il rischio di diabete. Queste osservazioni, secondo gli Autori, richiederanno studi ulteriori.

Una meta-analisi del 2016 pubblicata su The Lancet ha rilevato che su 10000 pazienti trattati per 5 anni con statine sono stati diagnosticati 50-100 casi di diabete legati alla terapia. Purtroppo non dovrebbe a questo punto stupirti scoprire che, mediamente, le statine peggiorano anche i valori di glicemia nei pazienti già affetti diabete di tipo 2, che si traduce in un rischio maggiore di progressione della malattia.

Effetto Diabetogeno: Un Effetto di Classe

L'effetto diabetogeno è un effetto di classe, comune a tutte le statine. Le metanalisi in cui i pazienti sono stati stratificati per tipo di statina (atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina) non hanno rilevato differenze nell'incidenza di diabete tra le varie molecole.

Fattori di Rischio Aggiuntivi

I soggetti maggiormente predisposti all'insorgenza di diabete sono quelli con glicemia >100mg/dl, trigliceridi >150mg/dl, BMI>30 (fattori comunemente associati alla sindrome metabolica) e con storia di ipertensione arteriosa. La coesistenza di alterata tolleranza al glucosio, ipertrigliceridemia, obesità e ipertensione aumenta di 20 volte il rischio di diabete.

Recentemente è stato osservato che le statine possono indurre effetti collaterali, tra i quali un aumento del rischio di diabete di tipo 2 e del peso corporeo e, ad oggi, non era nota la ragione di questi effetti. Uno studio internazionale, - condotto sulla base di studi clinici ed epidemiologici che hanno coinvolto un totale di 220 mila persone, e cui hanno partecipato l’Università Statale di Milano e il Centro Cardiologico Monzino, insieme all’University College di Londra e all’Università di Glasgow, - ha ora evidenziato come tali effetti dipendano dallo stesso meccanismo che è alla base dell'efficacia delle statine nella prevenzione degli eventi cardiovascolari.

Meccanismi Potenziali

Le statine interferirebbero con il segnale insulinico direttamente o indirettamente, ma si ipotizza anche che l'infiammazione muscolare indotta dalle statine possa avere un effetto iperglicemizzante. Spesso si ricorre alla metafora della chiave e della serratura: l’insulina è la chiave che apre la porta presente sulla cellula muscolare che permette il passaggio dello zucchero dal sangue all’interno della cellula. Ecco, hai presente quando vai in ferramenta a farti fare una copia della chiave di casa e poi scopri che fatica ad entrare e girare nella serratura?

Nuova ricerca

Una nuova ricerca, appena pubblicata dal British Journal of Clinical Pharmacology su una coorte di 9.535 adulti di età superiore a 45 anni, senza diabete al basale, ha rilevato nei soggetti in terapia con statine più alte concentrazioni di insulina a digiuno, più alti tassi di insulino-resistenza e il 38% in più di probabilità di sviluppare diabete di tipo 2. Il rischio era più significativo tra coloro che erano sovrappeso o obesi.

In questo studio, in totale utilizzavano le statine 968 (10%) partecipanti, in terapia con simvastatina (57%), atorvastatina (25,5%) e pravastatina (10,3%). Durante il periodo di follow up il 7,5% (716) dei partecipanti ha sviluppato il diabete di tipo 2.

Dopo aggiustamento dei dati per età, sesso, abitudine al fumo, consumo di alcol, attività fisica, grado di istruzione, indice di massa corporea (BMI) e ipertensione, l’uso di statine alla partenza dello studio era significativamente associato a maggiori concentrazioni di insulina a digiuno e a un più alto indice di resistenza all’insulina. Tuttavia, l’aumento dei livelli di glucosio a digiuno ha perso significatività dopo aggiustamento per BMI e ipertensione. Questo fa ipotizzare che l’associazione tra statine diabete sia legata ai meccanismi di secrezione e resistenza all’insulina.

Inoltre, un’analisi più approfondita, che ha diviso i partecipanti secondo l’indice di massa corporea (BMI), ha rivelato che l’associazione tra statine e diabete di tipo 2 era significativa solo per i soggetti in sovrappeso o obesi, ma non per quelli con BMI normale (HR, 1,42 vs 1,18).

Gli autori concludono che: “I pazienti in terapia con statine possono essere a più alto rischio di iperglicemia, insulino-resistenza e infine diabete di tipo 2.

Considerazioni Cliniche e Gestione del Rischio

Prescrivere un farmaco significa sempre capire quale peso va dato a uno specifico problema per quel paziente nel suo complesso e quindi giudicare se è indicato o meno intraprendere un certo trattamento. Va poi scelta una molecola fra le tante potenzialmente disponibili, con relativo dosaggio e tempo di uso (cronico? estemporaneo?), soppesando attentamente l’obiettivo da raggiungere a fronte di possibili effetti collaterali.

Le statine non causano il diabete, ma in persone cha hanno già una glicemia alterata possono indurre minime ulteriori elevazioni di questa; ciò fa sì che quando vengano considerate vaste popolazioni, ci sia un aumento del numero di nuove diagnosi di diabete. Ma in effetti si tratta di persone già con disglicemia, quindi con aumentato rischio cardiovascolare, che viene ridotto proprio grazie alle statine. E sono numerosi gli studi che hanno concluso che i benefici cardiovascolari raggiunti con le statine superano di gran lunga i rischi di un possibile diabete di nuova diagnosi, in chi ha già una alterata glicemia.

La risposta secca, semplicistica ma non troppo distante dal vero, è banalmente questa: ha senso perché è meglio farsi venire un po’ di diabete che morire d’infarto. Una prescrizione medica è sempre il risultato di questo tipo di valutazione, che è poi resa ulteriormente complicata da elementi soggettivi: quando ad esempio ti prescrive un’aspirina per abbassare la febbre da influenza, non lo fa per curarti, lo fa perché sa che tu mal sopporti il dolore e la sensazione di malessere. L’antinfiammatorio ti darà sollievo, con un rischio di effetti collaterali estremamente ridotto, seppure questo probabilmente ritarderà i tempi di guarigione.

In accordo con i risultati di recenti studi clinici e con le attuali linee guida NICE (UK National Institute for Health and Care Excellence), gli Autori concludono che, anche se questa associazione è consistente, il pur modesto rischio assoluto di sviluppare diabete di tipo 2 è largamente superato dai benefici del trattamento con statine per la riduzione del rischio cardiovascolare.“I risultati dello studio non modificano in alcun modo le vigenti indicazioni in materia di prescrizione delle statine in prevenzione cardiovascolare, - commenta Elena Tremoli, Direttore scientifico del Monzino, e tra i firmatari del lavoro. - Piuttosto, essi suggeriscono di associare al trattamento con statine alcuni interventi sullo stile di vita, quali il controllo del peso corporeo, l’adozione di una dieta sana e di un’adeguata attività fisica per attenuare i rischi di tipo diabete 2. Suggerimenti che, come è noto, sono già di per sé dotati di potenziale preventivo”.

Il primo consiste nell’affidarti a un medico con cui instaurare un rapporto di fiducia, che possa aiutarti a valutare se nel TUO caso specifico l’aumento del rischio di diabete, così come degli altri possibili effetti collaterali, sia giustificato dai benefici. Come abbiamo già detto si tratta di un ragionamento che qualsiasi medico compie prima di prescriverti un farmaco, semplicemente non sempre te lo esplicita.
Il secondo consiglio è quello a cui tengo di più; abbiamo detto che colesterolo alto e diabete condividono tanto le cause, quanto le possibili complicazioni. Non conto più i pazienti che, grazie a questo approccio, hanno davvero potuto diminuire le dosi della statina, quando non addirittura sospenderla; questo è davvero il modo migliore che hai per ridurre in un colpo solo rischio di diabete, di colesterolo alto, di infarto e di ictus.
Perdi peso se necessario, questo è probabilmente in ultima analisi il fattore che più di tutti può fare la differenza.
Riduci o, meglio, evita il consumo di alcolici.

Farmaci che aumentano la glicemia

Detto ciò, le confermo che alcuni farmaci possono incrementare la glicemia:

i cortisonici, insostituibili per controllare importanti stati infiammatori;
preparati ad uso psichiatrico (come clozapina, olanzapina) per il trattamento di importanti disturbi psicotici, ma che favoriscono un aumento del peso;
alcuni , ma non tutti, beta bloccanti come il metoprololo e l’atenololo, che incrementano il peso;
gli inibitori della proteasi e della transcrittasi inversa, antivirali che bloccano l’evoluzione dell’infezione da Hiv in Aids conclamato, ma che aumentano l’insulinoresistenza;
diuretici tiazidici, usati soli o assieme ad altre molecole per l’ipertensione.

I benefici superano i rischi. Le statine rappresentano farmaci essenziali nei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico o un ictus e in prevenzione primaria nei soggetti con alto profilo di rischio cardiovascolare (>20%). Nulla in prevenzione secondaria, perché il beneficio del trattamento, inteso come rapporto tra morti evitate per effetti benefici e morti associate alle complicanze del diabete (a 10 anni) risulta nettamente superiore (da 74 a 171 volte) ai potenziali rischi di decessi indotti da diabete.

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