Scopri Come Forxiga Rivoluziona il Controllo della Glicemia con il Suo Meccanismo d'Azione Unico!

Forxiga è un medicinale contenente il principio attivo dapagliflozin. È disponibile in compresse da 5 e 10 mg. In questo articolo, forniremo una panoramica generale sulle principali caratteristiche del dapagliflozin e sui medicinali che lo contengono.

Che cos'è Forxiga e a cosa serve?

Forxiga si usa nel trattamento di adulti con diabete di tipo 2. Il dapagliflozin è indicato per trattare il diabete mellito di tipo 2 nei pazienti in cui la dieta, l'esercizio fisico e l'eventuale riduzione di peso corporeo non sono in grado di tenere sotto controllo la malattia, così come nei pazienti in cui l'uso di altri farmaci antidiabetici non permette un adeguato controllo della glicemia.

Forxiga può essere usato in monoterapia (da solo) quando la dieta e l'esercizio fisico non forniscono da soli un controllo adeguato dei livelli di glucosio (zucchero) nel sangue in pazienti intolleranti a metformina (un altro medicinale antidiabetico). Forxiga può anche essere utilizzato come terapia aggiuntiva in associazione con altri medicinali antidiabetici, tra cui l'insulina, quando questi medicinali, unitamente a dieta ed esercizio fisico, non forniscono un controllo adeguato del diabete.

Il trattamento dietetico e l'attività fisica NON devono essere interrotti nemmeno quando si stanno assumendo farmaci antidiabetici. Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica ripetibile limitativa (RRL - farmaci vendibili al pubblico solo su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti).

Come si usa Forxiga?

La dose giornaliera raccomandata è di 10 mg, una volta al giorno. La dose raccomandata di Forxiga è di 10 mg una volta al giorno. Il dapagliflozin può essere assunto una volta al giorno indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. Il dapagliflozin viene assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale.

Se Forxiga è usato in associazione a insulina o a medicinali che favoriscono la produzione di insulina da parte dell'organismo, può essere necessario ridurre il dosaggio per diminuire il rischio di ipoglicemia (bassa concentrazione di glucosio nel sangue). Poiché gli effetti di Forxiga dipendono dalla funzione renale, l'efficacia del medicinale è ridotta nei pazienti con insufficienza renale.

Pertanto, l'uso di Forxiga non è raccomandato in pazienti con insufficienza renale da moderata a grave. Nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica è raccomandata una dose di partenza di 5 mg. Se ci si accorge della dimenticanza quando mancano 12 ore o più alla dose successiva, il dapagliflozin deve essere assunto appena possibile. Se, invece, ci si accorge di aver dimenticato di assumere il principio attivo quando mancano meno di 12 ore alla dose successiva, la dose dimenticata deve essere saltata. Non è grave se, per una volta, si salta per dimenticanza una dose. Nel caso ci se ne accorga poche ore dopo si può ancora prendere la pillola, altrimenti non capita nulla.

Se il medico lo ha consigliato, può essere utile misurare la glicemia ogni tanto, sia 2 ore dopo i pasti principali, sia al risveglio, trascrivendo i valori su un ‘diario’. Come con tutti gli ipoglicemizzanti anche quella con il dapagliflozin è una terapia di lungo termine.

Meccanismo d'azione di Forxiga (Dapagliflozin)

Il diabete di tipo 2 è una malattia in cui il pancreas non produce abbastanza insulina per controllare il livello di glucosio nel sangue o in cui l'organismo non è in grado di utilizzare l'insulina in modo efficace, il che comporta un aumento dei livelli di glucosio nel sangue. Il principio attivo di Forxiga, dapagliflozin, agisce bloccando una proteina presente nei reni, denominata cotrasportatore di sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2).

Dapagliflozin ed empagliflozin sono i primi farmaci immessi in commercio in Italia appartenenti ad una nuova classe di ipoglicemizzanti in grado di ridurre i livelli plasmatici di glucosio agendo direttamente sui reni e sulla loro funzione di riassorbitori del glucosio eliminato dal nostro organismo. La loro azione si esplica attraverso l’inibizione del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2). Quest'ultimo è il principale responsabile del riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare alla circolazione ematica.

La SGLT2 è una proteina responsabile del riassorbimento del glucosio nel torrente ematico (circolo sanguigno) dall'urina, allorché il sangue è filtrato nei reni. Gli inibitori del SGLT2 agiscono a livello renale bloccando una proteina chiamata appunto SGLT2 presente quasi esclusivamente nel tubulo renale prossimale e responsabile del riassorbimento del 90% del glucosio filtrato. Il restante 10% viene riassorbito dal SGLT1, che è invece presente anche nell’orletto a spazzola dei villi intestinali ed è il trasportatore principale responsabile dell’assorbimento di glucosio nell’intestino.

Bloccando in modo selettivo e reversibile l'azione del SGLT2, questi farmaci determinano una riduzione del riassorbimento del glucosio ed una maggiore escrezione di glucosio a livello urinario, riducendo così i livelli glicemici nel sangue. Il meccanismo d’azione degli inibitori del SGLT2 è indipendente dalla funzione delle beta cellule e dall’azione dell’insulina e ciò determina un ridotto rischio di ipoglicemia. Inoltre, hanno il potenziale di poter essere usati a qualsiasi stadio della patologia. Grazie al loro unico meccanismo d’azione, questi farmaci possono essere usati in combinazione con qualsiasi altra classe di ipoglicemizzanti.

Bloccando l'azione della SGLT2, Forxiga induce l'eliminazione di più glucosio attraverso l'urina e, di conseguenza, la riduzione della concentrazione di glucosio nel sangue.

L’escrezione urinaria di glucosio determina una perdita di calorie, associata a perdita di grasso corporeo e riduzione del peso. Oltre alla riduzione del peso corporeo queste molecole determinano una riduzione sia di massa grassa che di massa magra oltre che una perdita maggiore del grasso viscerale, rispetto a quello sottocutaneo.

La glicosuria osservata con gli inibitori del SGLT2 è accompagnata da lieve diuresi, che può contribuire ad una riduzione moderata e sostenuta della pressione arteriosa.

La nuova classe di farmaci parte da questo presupposto e amplifica la capacità del rene di indurre la glicosuria, cioè l’eliminazione degli zuccheri attraverso le urine, senza interferire in alcun modo con altri meccanismi, in particolare con l’insulina. Ciò costituisce un grande vantaggio nel campo delle terapie del diabete.

DALL’ALBERO ALLA TERAPIA Il meccanismo d’azione di dapagliflozin è stato sviluppato a partire dalla florizina, una sostanza naturale che si trova nella corteccia degli alberi di mele e che se, assunta in dosi elevate, provoca l’escrezione del glucosio nelle urine.

Studi clinici su Forxiga

Gli effetti di Forxiga sono stati analizzati in modelli sperimentali prima di essere studiati sugli esseri umani. Forxiga usato in monoterapia è stato messo a confronto con un placebo (un trattamento fittizio) in due studi condotti su 840 pazienti. Un terzo studio ha messo a confronto Forxiga con una sulfonilurea (glipizide), entrambi somministrati in associazione a metformina in 814 pazienti. Altri quattro studi hanno paragonato Forxiga con un placebo, sotto forma di terapia aggiuntiva in associazione a metformina, una sulfonilurea (glimepiride), un tiazolidinedione o insulina in 2 370 pazienti. In tutti gli studi il principale parametro dell'efficacia era il livello nel sangue di una sostanza denominata emoglobina glicosilata (HbA1c), che dà un'indicazione dell'efficacia del controllo del glucosio nel sangue.

In un’altra metanalisi di 10 trial clinici la riduzione dei livelli medi di emoglobina glicosilata è stata di -0,53% (IC 95% tra -0.58 e -0,47) con una riduzione del peso pari a -1,63 kg (IC 95% tra -1,83 e -1,43)5. Dagli stessi dati è emerso come la monoterapia con dapagliflozin non sia risultata associata a rischio di ipoglicemia (RR=1,44; IC 95% tra 0,86 e 2,41). Il rischio emergeva invece se il dapagliflozin era utilizzato in associazione con altri ipoglicemizzanti (RR=1,16; IC 95% tra 1,05 e 1,29).

Ci sono invece pochi studi che hanno confrontato l’efficacia del farmaco verso un confronto attivo; in particolare, se confrontato con metformina, il dosaggio di 5 mg si è dimostrato avere una efficacia simile, mentre il dosaggio di 10 mg ha evidenziato una efficacia superiore a metformina6. Se confrontato con glipizide come terapia in aggiunta a metformina il trattamento con dapagliflozin per 52 settimane ha dimostrato una efficacia equivalente (-0,52% in tutte e due i bracci) con una riduzione significativa degli episodi di ipoglicemia (3,5% dei pazienti rispetto al 40,8% nei pazienti trattati con la sulfonilurea)7.

Il dato di efficacia è stato confermato anche nella fase di estensione dello studio fino a 104 settimane8. Infine, è possibile trarre delle informazioni di tipo indiretto da una recente network metanalisi che ha valutato l’efficacia di diversi farmaci ipoglicemizzanti in associazione alla metformina dopo 1 anno di trattamento: il dapagliflozin è risultato avere una efficacia simile a quella degli inibitori del DPP-4 (-0,08%; IC 95% tra -0,25 e 0,10), dei glitazonici (-0,02%; IC 95% tra -0,24 e 0,21), e delle sulfoniluree (0%; IC 95% tra -0,16 e 0,16) ma una minore incidenza di ipoglicemie rispetto agli inibitori del DPP-4, ai glitazoni ed alle sulfoniluree9.

In un’analisi pre-specificata su 12 trial di 24 settimane controllati con placebo il trattamento con dapagliflozin era associato ad una riduzione di pressione sistolica e diastolica media di 4,4 e 2,1 mmHg, rispettivamente10. Della stessa entità erano anche i risultati di un’altra metanalisi specifica sulla valutazione dell’effetto degli inibitori del SGLT2 sui livelli pressori; in particolare il dapagliflozin era associato ad una riduzione della pressione sistolica di 3,78 mmHg (IC 95% tra -4,49 e -3,07) e della diastolica di 1,41 mmHg (IC 95% tra -1,80 e -0,96)11.

Benefici di Forxiga negli studi

Forxiga è risultato più efficace del placebo nel ridurre i livelli di HbA1 quando è stato utilizzato sia in monoterapia sia in associazione ad altri medicinali antidiabetici. Usato in monoterapia alla dose di 10 mg, Forxiga ha diminuito i livelli di HbA1c dello 0,66% in più rispetto al placebo dopo 24 settimane.

In associazione ad altri medicinali antidiabetici, Forxiga 10 mg ha diminuito i livelli di HbA1c dello 0,54-0,68% in più rispetto al placebo dopo 24 settimane. Rispetto alla terapia con una sulfonilurea, Forxiga ha dimostrato perlomeno pari efficacia: entrambi i medicinali hanno determinato una riduzione dei livelli di HbA1c dello 0,52% dopo 52 settimane.

Rischi ed effetti indesiderati

Come qualsiasi altro principio attivo, anche il dapagliflozin può causare svariati effetti indesiderati, benché non tutti i pazienti li manifestino o li manifestino nello stesso modo.

L'effetto indesiderato più comune di Forxiga (osservato in più di 1 paziente su 10) è l'ipoglicemia se somministrato in associazione a una sulfonilurea o a insulina. Per l'elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Forxiga, vedere il foglio illustrativo. Forxiga non deve essere somministrato a soggetti ipersensibili (allergici) a dapaglifozin o a uno qualsiasi degli altri ingredienti.

Gli inibitori del SGLT2 non causano ipoglicemia. Gli episodi di ipoglicemia emersi durante le diverse sperimentazioni dipendevano essenzialmente dal tipo di terapia di base utilizzata in ogni studio. Terapie di associazione con sulfonilurea e con insulina hanno avuto una più alta incidenza di ipoglicemia. Il dato è stato confermato anche da una recente network metanalisi da cui non emerge un aumento significativo del rischio di ipoglicemie degli inibitori del SGLT2 rispetto al placebo.

Le infezioni genitali sono state riportate nel 4,8% e nel 4,1% dei pazienti trattati con dapagliflozin ed empagliflozin, rispettivamente. In particolare, rispetto al placebo o ad altri ipoglicemizzanti il rischio correlato al trattamento con empagliflozin è triplo (OR=3,31; IC 95% 1,55-7,09)12. Nella maggior parte dei casi, le infezioni sono state lievi o moderate, e curabili con trattamento antimicrobico standard. L’associazione degli inibitori del SGLT2 con le infezioni urinarie è meno evidente.

In particolare, nei diversi studi con dapagliflozin è stato riscontrato un aumento nell’incidenza di casi di infezioni urinarie (5,7% dei casi di pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg, 4,3% dei casi nei trattati con dapagliflozin 5 mg vs 3,7% dei casi trattati con placebo)15. Il trattamento con empagliflozin invece non era associato ad un aumento di tali eventi.

In ogni caso, è fondamentale consultare il proprio medico o farmacista per qualsiasi dubbio o preoccupazione riguardante l'assunzione di dapagliflozin.

Dapagliflozin e funzione renale

Dal momento che tali farmaci per poter agire in modo efficace hanno necessità di una adeguata filtrazione glomerulare, possono essere utilizzati in soggetti con funzionalità renale normale o con lieve insufficienza renale. Non dovrebbero essere utilizzati in pazienti con eGFR <60 ml/min/1,73 m2. Inoltre, se in trattamento con empagliflozin e in caso di eGFR costantemente inferiore a 45 ml/min/1,73 m2 il farmaco deve essere interrotto.

Considerazioni aggiuntive

Il dapagliflozin può aumentare l’effetto dei diuretici aumentando il rischio di ipotensione e disidratazione. Il dapagliflozin viene assorbito in modo rapido ed efficace dopo somministrazione orale.

Approvazione di Forxiga

Il CHMP ha concluso che Forxiga ha mostrato di essere efficace nel ridurre i livelli di glucosio nel sangue in pazienti con diabete di tipo 2, se usato sia in monoterapia sia in combinazione con altri medicinali antidiabetici con diversi meccanismi d'azione. Inoltre nei pazienti trattati con Forxiga sono stati osservati altri effetti benefici tra cui un calo ponderale e una diminuzione della pressione sanguigna.

Gli effetti indesiderati osservati di frequente, come un aumento delle infezioni dell'apparato genitale e, in misura minore, dell'apparato urinario (infezione delle strutture che trasportano l'urina), erano legati alla modalità d'azione del medicinale e sono considerati gestibili. Nei pazienti trattati con Forxiga si è osservato un numero basso ma più elevato, rispetto al gruppo trattato con placebo, di casi di tumore della vescica, della mammella e della prostata.

Tuttavia, non sono emerse differenze tra i gruppi quando sono stati considerati tutti i tipi di tumore; inoltre gli studi preclinici che esaminavano il rischio di insorgenza di tumore con Forxiga non hanno riscontrato tale rischio. Il comitato ha raccomandato l'esecuzione di ulteriori studi per approfondire questo aspetto.

Il CHMP ha concluso che i benefici di Forxiga sono superiori ai suoi rischi e ha raccomandato il rilascio dell'autorizzazione all'immissione in commercio per il medicinale.