Scopri Come Interpretare l'Esame Emocromocitometrico durante la Terapia con Clozapina: Guida Completa alla Gestione

La clozapina è un farmaco antipsicotico utilizzato principalmente nel trattamento della schizofrenia refrattaria. Per evitare il rischio di somministrare dosi non efficaci o poco tollerate, le linee guida suggeriscono di adottare il monitoraggio della concentrazione plasmatica di clozapina (TDM, terapeutic drug monitoring) per ottimizzare il dosaggio della clozapina. Questo metodo consente anche di rivelare una scarsa o mancata aderenza alla terapia, polimorfismi genetici degli enzimi che metabolizzano il farmaco, alterazioni nel processo di eliminazione del farmaco, interazioni farmacologiche (Flanagan et al., 2020).

Ottimizzazione della Dose di Clozapina

L'individuazione del dosaggio ottimale di clozapina si realizza iniziando con la dose più bassa, aumentandola gradualmente fino ad arrivare alla dose minima efficace. Una titolazione graduale della dose riduce il rischio di eventi avversi come l'agranulocitosi e la miocardite.

In Italia la dose di mantenimento raccomandata è compresa tra 200 e 450 mg/die, negli USA è pari a 300-600 mg/die, ma ci può essere ampia variabilità tra una persona e l'altra sia dal punto di vista della dose minima efficace sia della tollerabilità al farmaco.

Monitoraggio Pre-Terapia e Periodico

Prima di iniziare la terapia con clozapina, le evidenze cliniche suggeriscono di monitorare una serie di parametri relativi alla funzionalità cardiovascolare (pressione arteriosa, elettrocardiogramma), epatica (enzimi epatici) e metabolica (glicemia a digiuno o emoglobina glicata, colesterolo, lipidi plasmatici, urea, elettroliti e creatina fosfochinasi). Questi stessi parametri devono poi essere periodicamente monitorati.

Interruzione della Terapia con Clozapina

La clozapina deve essere sospesa gradualmente, riducendo progressivamente la dose. L’interruzione improvvisa infatti può scatenare sintomi di astinenza quali sintomi colinergici (nausea, vomito, diarrea, mal di testa, agitazione, confusione, sudorazione intensa), peggioramento della psicosi, movimenti anomali, sintomi catatonici in pazienti che non li hanno mai manifestati.

Quando è necessario interrompere improvvisamento la clozapina, ad esempio in caso di gravi reazioni avverse, può essere utile somministrare in via temporanea dei farmaci anticolinergici (titolazione lenta della dose in 2-3 settimane) per antagonizzare il rebound colinergico e olanzapina per prevenire psicosi e anomalie del movimento (de Leon et al., 2020).

Agranulocitosi (Neutropenia)

La clozapina può causare agranulocitosi, termine che definisce una riduzione massiccia dei granulociti, un particolare tipo di leucocita (globulo bianco). I granulociti si distinguono in neutrofili (55-65%), eosinofili (4-8%) e basofili (< 1%). I granulociti neutrofili costituiscono la principale difesa contro le infezioni sostenute da batteri e funghi. La riduzione dei granulociti neutrofili espone pertanto il paziente ad un maggior rischio di infezione.

In caso di febbre o segni di sepsi o infezione locale le linee guida raccomandano di somministrare una terapia antibiotica ad ampio spettro (trattamento della neutropenia febbrile) (Mijovic, MacCabe, 2020).

L’agranulocitosi (neutrofili < 500/mm3) indotta da farmaci, come quella causata dalla clozapina, è una reazione idiosincrasica, cioè una reazione inaspettata e anomala, che può essere anche fatale, ad un farmaco. I sintomi comprendono febbre, ulcere alla bocca e gola infiammata, ma alcuni pazienti possono rimanere asintomatici anche con valori di neutrofili molto bassi.

Il rischio di agranulocitosi è uno dei limiti principali all'uso della clozapina, che rimane il farmaco di scelta nel trattamento della schizofrenia refrattaria. Per ridurre il rischio di agranulocitosi è stato reso obbligatorio il monitoraggio della conta dei leucociti (globuli bianchi) e dei granulociti neutrofili: una volta alla settimana per le prime 18 settimane di terapia, poi una volta al mese per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva.

Il monitoraggio ematico obbligatorio può rappresentare, nella pratica clinica, un disincentivo alla prescrizione della clozapina anche quando questo farmaco costituisce la scelta terapeutica di elezione. Sulla base di nuovi dati di letteratura il rischio di agranulocitosi o neutropenia severa (neutrofili <500/mm3) con clozapina risulterebbe un evento piuttosto limitato e questo potrebbe portare ad una modifica dei vincoli di prescrizione in senso meno restrittivo.

Nello studio di riferimento condotto su 974 pazienti con schizofrenia (64% di sesso maschile, 51% di etnia bianca e il 39% di etinia nera) in trattamento con clozapina in un centro medico, nessun paziente ha sviluppato agranulocitosi severa, il 5,9% ha evidenziato agranulocitosi lieve (neutrofili pari a 1000-1499 cell/m3) e lo 0,92% agranulocitosi moderata (neutrofili pari a 500-999 cell/m3). I pazienti con agranulocitosi non clinicamente significativa hanno manifestato il sintomo entro 8 mesi dall’inizio della terapia antispicotica (American Psychiatric Association - APA, 2024). Questi dati concordano con quelli riportati nel ClozGeneStudy condotto in Australia in cui l’incidenza di agranulocitosi (neutropenia) riportata è stata dello 0,4% (Lind et al., 2024).

La terapia con clozapina può essere iniziata, e proseguita, solo se i valori dei leucociti e dei granulociti neutrofili sono nella norma. Nella determinazione della conta dei leucociti un aspetto da considerare è la variazione fisiologica della concentrazione dei leucociti nel sangue nell'arco delle 24 ore, che tende ad essere più bassa al mattino rispetto al pomeriggio (Flanagan et al., 2020).

Se durante la terapia con clozapina la conta dei leucociti scende nell’intervallo 3500-3000/mm3 e quella dei granulociti neutrofili nell’intervallo 2000-1500/mm3, i controlli ematologici devono essere ripetuti due volte alla settimana fino a quando i valori non si stabilizzino o non aumentano. Se la conta dei leucociti scende sotto 3000/mm3 e quella dei granulociti neutrofili sotto 1500/mm3, la clozapina deve essere immediatamente sospesa e i controlli ematologici devono essere ripetuti giornalmente fino a quando non si normalizzano.

Nei pazienti che manifestano leucopenia o neutropenia moderata, la risomministrazione della clozapina può essere valutata con il monitoraggio di un ematologo, ma nei pazienti che manifestano agranulocitosi la clozapina una volta sospesa non può più essere risomministrata (Mijovic, MacCabe, 2020). Se la terapia con clozapina viene sospesa per motivi diversi dall’agranulocitosi, i test ematici per controllare leucociti e granulociti neutrofili devono avere cadenza settimanale per 6 settimane se l’intervallo di sospensione della terapia supera i tre giorni ma è inferiore alle 4 settimane; per 18 settimane se la sospensione della terapia supera le 4 settimane.

In alcune condizioni particolari che comportano neutropenia (patologie primarie del midollo osseo, neutropenia etnica benigna) è necessario il consenso di un ematologo per la prescrizione della clozapina. La neutropenia etnica benigna è una condizione manifestata da alcune popolazioni - circa il 25-50% degli africani e alcuni gruppi etnici in Medio Oriente - in cui la ridotta conta di neutrofili non comporta un aumento del rischio di infezione e la risposta alle infezioni è simile a quella delle persone con conta dei leucociti nella norma (Flanagan et al., 2020).

Sebbene le evidenza cliniche siano limitate, per ridurre la durata della neutropenia nei pazienti che hanno interrotto il trattamento per agranulocitosi possono essere somministrate citochine specifiche quali i fattori stimolanti le colonie di granulociti (ad esempio filgrastim, 300 mcg/die, o lemograstim, 263 mcg/die) oppure i fattori stimolanti le colonie dei granulociti-macrofagi (ad esempio sargramostim) per via sottocutanea (Mijovic, MacCabe, 2020; Lally et al., 2017). Queste citochine sono state utilizzate anche come alternativa alla sospensione della clozapina per neutropenia o leucopenia e per preservare la conta dei leucociti nei pazienti che hanno ripreso la somministrazione di clozapina dopo sospensione per neutropenia (Karst, Lister, 2018). Occasionalmente, la somministrazione di queste citochine può provocare trombocitopenia (Dihingia et al., 2012).

Anche il litio è stato utilizzato per stimolare la produzione di leucociti, ma nel caso della clozapina non è risultato proteggere dall'agranulocitosi, anzi ha manifestato la capacità di mascherarla, pertanto non è indicato nei pazienti che riprendono la terapia con clozapina dopo sospensione per ridotta conta leucocitaria (Flanagan et al., 2020).

Aumento dei Leucociti Eosinofili (Eosinofilia)

Gli eosinofili sono un particolare tipo di leucocita che interviene nelle infezioni causate da parassiti. In condizioni normali, la conta degli eosinofili nel sangue è pari a 100-500 cellule/mm3. Quando la concentrazione di eosinofili aumenta si parla di eosinofilia. Se durante la terapia con clozapina, la conta degli esosinofili supera il valore di 3000/mm3, la clozapina deve essere sospesa fino a quando il valore non scende sotto 1000/mm3.

Riduzione della Conta delle Piastrine (Trombocitopenia, Piastrinopenia)

Se durante la terapia con clozapina, la conta delle piastrine scende sotto il valore 50000/mm3, il farmaco deve essere sospeso.

Ipotensione Ortostatica

La clozapina possiede una marcata azione ipotensiva, soprattutto quando si utilizza il farmaco per la prima volta, e può causare ipotensione ortostatica (riduzione della pressione arteriosa quando da sdraiati/seduti ci si alza in piedi) con o senza momentanea perdita di coscienza (sincope). Prima di iniziare ad assumere il farmaco misurare la pressione arteriosa in posizione sdraiata e in posizione eretta (Flanagan et al., 2020).

Se il paziente sta assumendo anche farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale - come ad esempio benzodiazepine, narcotici, antistaminici - aumenta il rischio di ipotensione ortostatica associata a collasso cardiocircolatorio o arresto respiratorio. Questi eventi possono anche manifestarsi durante la fase di aggiustamento della dose di clozapina, se gli aumenti della dose sono troppi rapidi; raramente anche con la prima dose. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca andrebbero controllate ogni giorno per le prime tre settimane di terapia, poi ad ogni visita medica (Russo, 2018).

Una bassa pressione del sangue potrebbe essere causata da una recente mancata aderenza alla terapia o da una dose di clozapina troppo alta con rischio di ipotensione fatale (Flanagan et al., 2020).

Polmonite

La clozapina è associata ad un aumento del rischio di polmonite che può avere esito fatale (Rohde et al., 2020; de Leon, Diaz, 2003). Sulla base di studi osservazionali condotti negli USA, nel Regno Unito e in Danimarca, la polmonite da clozapina può essere considerata una delle cause più importanti di mortalità associata all'uso del farmaco. Considerando i dati raccolti nel VigiBase - database dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che raccoglie le segnalazioni sulla sicurezza dei farmaci dal 1968 - il tasso di mortalità per polmonite è risultato pari al 30%, molto più alto rispetto a quello riportato per l’agranulocitosi nello stesso database (2%) (de Leon et al., 2020).

La relazione tra clozapina e polmonite può essere considerata bidirezionale, perchè da un lato la clozapina risulta favorire lo sviluppo di infezioni - dati di lettaratura indicano un aumento del tasso di tubercolosi, del consumo di antibiotici, del numero di pazienti con bassi livelli di immunoglobuline - dall’altro le citochine, rilasciate a causa dell'infezione, agiscono sul metabolismo della clozapina inibendolo (inibizione dell’enzima citocromiale CYP1A2) con conseguente aumento dei livelli plasmatici del farmaco e della sua tossicità (de Leon et al., 2020; Clarck et al., 2018). Inoltre la clozapina aumenta il rischio anche di polmonite da aspirazione: come tutti gli antipsicotici la clozapina provoca ipersalivazione che associata alla sedazione, altro effetto collaterale, facilita il passaggio di saliva nelle vie respiratorie.

L’uso del vaccino per ridurre il rischio di polmonite infettiva potrebbe essere una strategia nei pazienti in terapia con clozapina (non ci sono studi in merito), ma il vaccino non serve per la polmonite da aspirazione e la risposta al vaccino potrebbe essere inferiore all’atteso per gli effetti della clozapina sulla risposta immunologica (de Leon et al., 2020).

In caso di infezione, alcuni ricercatori raccomandano il monitoraggio plasmatico della clozapina (TDM, Therapeutic Drug Monitoring) e la valutazione della proteina C reattiva (CRP) che è un marker di infiammazione perché aumenta con l’aumentare delle citochine circolanti. In caso di valori elevati di proteina C reattiva e/o febbre, potrebbe essere indicato dimezzare la dose di clozapina o sospenderla per 2 o 3 giorni se ci sono segni o sintomi di intossicazione (de Leon et al., 2020). Una volta risoltasi l’infezione (normalizzazione dei valori di proteina C reattiva), il ripristino della dose di clozapina deve seguire le linee guida di riferimento.

Miocardite

La clozapina può aumentare il rischio di miocardite, soprattutto nei primi due mesi di terapia. Il farmaco è stato associato anche a comparsa di pericardite, versamento pericardico, cardiomiopatia. In alcuni pazienti queste reazioni avverse hanno avuto esito fatale. Una titolazione lenta della dose di clozapina riduce il rischio di miocardite. In caso di sospetto di miocardite o cardiomiopatia, la clozapina deve essere sospesa.

Sintomi riconducibili a tossicità cardiaca comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore al torace, respirazione affaticata (dispnea), aumento della frequenza respiratoria (tachipnea), affaticamento inspiegabile (dispnea, tachipnea e affaticamento possono essere sintomi riconducibili a insufficienza respiratoria). Anche la riduzione della conta dei leucociti sotto la soglia di 3500 cell/mm3 può essere indicativa di miocardite oltre che di agranulocitosi.

Secondo alcune ricerche, la miocardite da clozapina può essere considerata una sorta di reazione di ipersensibilità al farmaco causata da una titolazione della dose troppo rapida (de Leon et al., 2020). La co-somministrazione con acido valproico è un fattore di rischio per miocardite da clozapina (l’acido valproico può comportarsi sia come induttore sia come inibitore del metabolismo della clozapina) (de Leon et al., 2020).

Secondo alcune raccomandazioni, il monitoraggio cardiovascolare del paziente in terapia con clozapina dovrebbe prevedere la valutazione del rischio cardiovascolare ogni 6 mesi, l’ecocardiogramma prima di iniziare la terapia e poi una volta all’anno, l’elettrocardiogramma ogni 6-12 mesi (con una frequenza maggiore all’inizio del trattamento) (Flanagana et al., 2020; Russo, 2018). A questi esami andrebbero aggiunti il monitoraggio della proteina C reattiva (CRP) (indicatore di infiammazione) e della troponina (indicatore di danno cardiaco) (non c’è un chiaro consenso sulla periodicità del test per CRP e troponina: alcuni suggeriscono per CRP un dosaggio ...

Aggiustamento della Dose e Somministrazione

La dose deve essere aggiustata su base individuale. Per ogni paziente occorre utilizzare la dose minima efficace. In generale si raccomanda di non utilizzare la clozapina in combinazione con altri antipsicotici.

Il primo giorno 12,5 mg una o due volte, seguiti da 25 mg una o due volte il secondo giorno. Se ben tollerata, la dose giornaliera può quindi essere gradualmente aumentata con incrementi di 25-50 mg, per raggiungere una dose fino a 300 mg/die entro 2-3 settimane. Nella maggior parte dei pazienti l'effetto antipsicotico si ottiene con 200-450 mg/die somministrati in dosi frazionate. Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (non superiori a 100 mg) fino a 900 mg/die. Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere controllati efficacemente con dosi inferiori. Si raccomanda pertanto una attenta riduzione della dose. Il trattamento è da protrarre per almeno 6 mesi.

Nell'eventualità di una sospensione programmata della terapia con Clozapina, si raccomanda una graduale riduzione della dose per un periodo di 1-2 settimane. In pazienti in cui il tempo trascorso dall'ultima somministrazione di Clozapina è superiore a due giorni, il trattamento deve essere ripreso con 12,5 mg somministrati per una o due volte il primo giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile aumentarla a livelli terapeutici più rapidamente di quanto sia raccomandato per il trattamento iniziale. La dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die assunti alla sera. Il successivo aumento di dose si deve effettuare con incrementi di 12,5 mg, con un massimo di due incrementi alla settimana, fino a una dose massima di 50 mg, che può essere raggiunta solo alla fine della seconda settimana. La dose media efficace è generalmente compresa fra i 25 e i 37,5 mg/die. Gli aumenti di dose devono essere limitati o rimandati se si verificano ipotensione ortostatica, eccessiva sedazione o stati confusionali.

Precauzioni e Monitoraggio Ematico

È obbligatoria la sospensione immediata della Clozapina, in qualunque momento durante il trattamento, se la conta dei globuli bianchi è inferiore a 3000/mm3 (3,0 x 109/l) o se la conta assoluta dei neutrofili è inferiore a 1500/mm3 (1,5 x 109/l). A ogni visita, al paziente che riceve la Clozapina deve essere ricordato di contattare immediatamente il medico se comincia a svilupparsi un qualunque tipo di infezione.

I pazienti che hanno ricevuto la Clozapina per più di 18 settimane e che hanno interrotto il trattamento per più di tre giorni, ma da meno di 4 settimane, devono controllare la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili settimanalmente per altre 6 settimane. Se non si verifica alcuna alterazione ematologica si può tornare ad effettuare il monitoraggio a intervalli non superiori alle 4 settimane.

Altri Effetti Indesiderati e Precauzioni

Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. In rari casi, il collasso può essere grave e può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. L'analisi dei dati sulla sicurezza suggerisce che l'utilizzo di Clozapina si associa ad un aumento del rischio di miocardite specialmente durante, ma non solo,i primi due mesi di trattamento. Alcuni casi di miocardite sono stati fatali.

Nei pazienti a cui viene diagnosticata la cardiomiopatia durante il trattamento con Clozapina, c'è un rischio potenziale di sviluppare un'insufficienza della valvola mitrale. Ci sono state segnalazioni post-marketing di infarto del miocardio inclusi casi fatali. Un rischio circa 3 volte maggiore di eventi avversi cerebrovascolari è stato riscontrato in studi clinici randomizzati controllati con placebo nella popolazione di pazienti con demenza trattati con alcuni antipsicotici atipici.

I pazienti con anamnesi positiva per epilessia devono essere attentamente monitorati durante la terapia con Clozapina, poiché sono state segnalate convulsioni dipendenti dalla dose. La Clozapina esercita un'attività anticolinergica, che può causare effetti indesiderati in tutto l'organismo. Occorre particolare attenzione in quei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci noti per causare stipsi (specialmente quelli con proprietà anticolinergiche, come alcuni antipsicotici, antidepressivi e antiparkinsoniani), o che hanno anamnesi positiva per malattia del colon o per chirurgia del basso addome, poiché questi fattori possono aggravare la situazione.

Durante la terapia con Clozapina, in alcuni pazienti si può verificare un aumento transitorio della temperatura oltre i 38 °C, con un picco di incidenza entro le prime tre settimane di trattamento. Clozapina può causare convulsioni, sonnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute e, di conseguenza, a fratture o altre lesioni.

I farmaci antipsicotici atipici, incluso clozapina, sono stati associati ad alterazioni metaboliche che possono aumentare il rischio cardiovascolare/cerebrovascolare. Queste alterazioni metaboliche possono includere iperglicemia, dislipidemia e aumento di peso. In rari casi, durante il trattamento con Clozapina, sono stati riferiti alterata tolleranza al glucosio e/o insorgenza o peggioramento di diabete mellito.

Reazioni acute da sospensione sono state segnalate a seguito di brusca interruzione di clozapina, pertanto si raccomanda di sospendere gradualmente il farmaco. Le prove di funzionalità epatica vanno effettuate in pazienti nei quali, durante la terapia con Clozapina, si sviluppano i sintomi di una possibile disfunzione epatica, come nausea, vomito e/o anoressia. Se l'aumento dei valori è clinicamente rilevante (più di tre volte rispetto al limite normale superiore) o se compaiono sintomi di ittero, il trattamento con Clozapina deve essere sospeso.

Durante il trattamento con Clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica e sono stati segnalati episodi di tachicardia, anche prolungati. Si consiglia particolare attenzione quando si inizia il trattamento con Clozapina in pazienti che assumono benzodiazepine o altri farmaci psicotropi.

Tabella Riepilogativa dei Parametri Ematici e Azioni Raccomandate

Parametro Ematico	Valore di Allarme	Azione Raccomandata
Leucociti	< 3000/mm3	Sospensione immediata del trattamento, controllo ematologico giornaliero
Granulociti Neutrofili	< 1500/mm3	Sospensione immediata del trattamento, controllo ematologico giornaliero
Eosinofili	> 3000/mm3	Sospensione del trattamento fino a valori < 1000/mm3
Piastrine	< 50000/mm3	Sospensione del trattamento