La psicofarmacologia è una disciplina relativamente recente, considerando che l’impiego del primo psicofarmaco si può datare attorno al 1956. Numerosi studi hanno dimostrato che gli psicofarmaci non sono in grado di modificare sensibilmente comportamenti, pensieri ed emozioni in soggetti sani; la complessa azione di queste medicine è quella di ristabilire un equilibrio laddove un processo patologico ha prodotto una perturbazione.
Gli antipsicotici sono utilizzati principalmente nei pazienti affetti da psicosi. La Psicosi è una sindrome, un mix di sintomi che possono essere presenti in diversi disturbi psichiatrici. In genere le persone che hanno sintomi psicotici presentano difficoltà a distinguere la fantasia dalla realtà, possono presentare sintomi come deliri e allucinazioni e grave distorsione della realtà.
La psicosi non è infatti un disturbo specifico o una specifica categoria diagnostica. In alcune patologie vi può essere la presenza di sintomi psicotici in altre categorie diagnostiche la presenza di sintomi psicotici è necessaria per porre diagnosi. Questo avviene per esempio nella schizofrenia, nella psicosi indotta da sostanze, nel disturbo delirante, nel disturbo schizoaffetivo, nel disturbo schizofreniforme, nel disturbo psicotico breve, in fasi di scompenso di alcuni disturbi di personalità. In realtà anche persone che sono affette da disabilità intellettiva o demenza possono presentare sintomi psicotici. Tali farmaci sono ampiamente utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare soprattutto se in fase maniacale.
Gli antipsicotici tipici sono stati i primi ad essere scoperti ed utilizzati nel trattamento delle psicosi; oggi sono poco utilizzati per i loro effetti collaterali. Il primo farmaco antipsicotico fu scoperto nel 1950 quando casualmente fu scoperto che l’antistaminico Clorpromazina con potente attività antistaminica, aveva proprietà antipsicotiche e per tale motivo fu provata su pazienti affetti da schizofrenia. Nel 1970 fu ampiamente riconosciuto che i neurolettici avevano proprietà antipsicotiche grazie al blocco di alcuni recettori della dopamina, i recettori D2.
Gli antipsicotici atipici vengono definiti in questo modo per il loro modo di funzionare, diverso da quello dei neurolettici tipici. Oltre al blocco dei recettori D2 questi farmaci mostrano grande affinità per i recettori della serotonina, in particolare per i 5Ht2a. Questi recettori esercitano effetti indiretti sulla dopamina: il blocco dei recettori 5HT2A attiva i neuroni glutamatergici che a loro volta aumentano il rilascio di acido gamma aminobutirrico (GABA) che inibisce il rilascio di dopamina responsabile dei sintomi psicotici.
Clozapina: Un Antipsicotico Atipico Particolare
Tra gli antipsicotici atipici un farmaco che occupa un posto a sé è la Clozapina (Leponex), considerata utile come trattamento di seconda scelta ossia per tutti quei pazienti che non rispondono o che non tollerano i farmaci descritti precedentemente.
Scoperta nel 1961, la clozapina rimane tutt’oggi il farmaco di scelta nella schizofrenia farmaco-resistente, pur presentando numerosi eventi avversi che possono in alcuni casi mettere in pericolo di vita il paziente. E' importante che gli specialisti conoscano a fondo il profilo di sicurezza del farmaco, per poterlo maneggiare con sicurezza nei pazienti in cui questa terapia è indicata.
Nonostante l’ampio spettro di eventi avversi che può causare, alcuni dei quali molto pericolosi, ha comunque dimostrato una notevole efficacia nel controllare sintomi quali deliri e allucinazioni, oltre che ridurre la suicidalità, in circa il 65% di quei pazienti che non rispondono alle terapie con antipsicotici di prima linea. In sostanza, la clozapina è un farmaco molto efficace nella pratica clinica e molti pazienti che sono in grado di tollerarla otterranno un buon controllo della sintomatologia che spesso è protratto nel tempo, determinando un notevole miglioramento della qualità di vita.
Rischi e Monitoraggio: L'Importanza dell'Emocromo
La Clozapina, sebbene molto efficace, è da utilizzare con estrema attenzione dal momento che è in grado di causare una granulocitopenia che nella maggioranza dei casi è reversibile dopo la sospensione del farmaco ma che talvolta può evolvere verso una condizione gravissima di agranulocitosi (frequenza: 0.8%).
Volendosi focalizzare sul profilo di sicurezza, ci si rende conto che la clozapina non può essere utilizzata come farmaco di prima linea in quanto presenta un elevato rischio di causare agranulocitosi, una condizione clinica grave legata alla sostanziale drastica riduzione dei globuli bianchi nel sangue, elemento che predispone a tutta una serie di malattie potenzialmente fatali. Per tale motivo il monitoraggio del sangue con l’esame emocromocitometrico è obbligatorio per tutta la durata della terapia.
Per tale ragione quando si assume Clozapina è obbligatorio effettuare un emocromo a frequenza settimanale per le prime 18 settimane, quindi una volta al mese per tutta la durata del trattamento, sospendendo il farmaco se il valore dei neutrofili scende sotto i 1500. I controlli devono continuare per tutta la durata del trattamento con clozapina e per 4 settimane dopo l'interruzione del trattamento o sino a completo recupero ematologico.
Ad ogni visita, si deve ricordare al paziente sottoposto a trattamento con clozapina di mettersi immediatamente in contatto con il proprio medico curante in caso di insorgenza di infezioni di qualsiasi tipo, febbre, mal di gola o altri sintomi simil-influenzali. In caso di conta leucocitaria inferiore a 3000/mm3 (3,0x109/L) o conta assoluta dei neutrofili inferiore a 1500/mm3 (1,5x109/L), il trattamento con clozapina dovrà essere immediatamente sospeso. Interruzione immediata del trattamento con clozapina, emocromo giornaliero sino a normalizzazione, monitoraggio per eventuali infezioni.
Per ridurre il rischio di agranulocitosi è stato reso obbligatorio il monitoraggio della conta dei leucociti (globuli bianchi) e dei granulociti neutrofili: una volta alla settimana per le prime 18 settimane di terapia, poi una volta al mese per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva.
Se durante la terapia con clozapina la conta dei leucociti scende nell’intervallo 3500-3000/mm3 e quella dei granulociti neutrofili nell’intervallo 2000-1500/mm3, i controlli ematologici devono essere ripetuti due volte alla settimana fino a quando i valori non si stabilizzino o non aumentano. Se la conta dei leucociti scende sotto 3000/mm3 e quella dei granulociti neutrofili sotto 1500/mm3, la clozapina deve essere immediatamente sospesa e i controlli ematologici devono essere ripetuti giornalmente fino a quando non si normalizzano.
Se la terapia con clozapina viene sospesa per motivi diversi dall’agranulocitosi, i test ematici per controllare leucociti e granulociti neutrofili devono avere cadenza settimanale per 6 settimane se l’intervallo di sospensione della terapia supera i tre giorni ma è inferiore alle 4 settimane; per 18 settimane se la sospensione della terapia supera le 4 settimane.
In alcune condizioni particolari che comportano neutropenia (patologie primarie del midollo osseo, neutropenia etnica benigna) è necessario il consenso di un ematologo per la prescrizione della clozapina.
Tabella: Frequenza Emocromocitometrica Durante Trattamento con Clozapina
| Fase del Trattamento | Frequenza Emocromo |
|---|---|
| Prime 18 settimane | Settimanale |
| Dopo le prime 18 settimane | Mensile |
| Sospensione del farmaco (fino a 4 settimane) | Settimanale per 6 settimane |
| Sospensione del farmaco (oltre 4 settimane) | Settimanale per 18 settimane |
Altri Effetti Collaterali e Precauzioni
Altri possibili effetti collaterali della Clozapina sono l’aumento ponderale, aumento della salivazione, sonnolenza. Tra gli effetti collaterali più comuni ricordiamo la sonnolenza, aumento ponderale (soprattutto con Olanzapina), alterazioni dell’elettrocardiogramma (soprattutto con Quetiapina), iperglicemia, aumento delle transaminasi epatiche e ipercolesterolemia. Ciò che bisogna considerare è la frequenza con cui gli effetti avversi possono presentarsi e la gravità.
Oltre al rischio di agranulocitosi, la clozapina può causare diversi effetti collaterali, anche se non tutti i pazienti li manifestano o li manifestano nello stesso modo.
- cardiovascolari: riduzione della pressione sanguigna dalla posizione supina alla posizione eretta, alterazioni dell’ECG, in particolare dell’ Onda QTc. Durante il trattamento con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope.
- Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentati da: ridotta salivazione e lacrimazione, ridotta motilità intestinale, stitichezza e ritenzione urinaria; a livello cardio-vascolare l’effetto avverso più comune è il brusco abbassamento pressorio quando si passa dalla posizione supina a quella eretta che può accompagnarsi a perdita di coscienza, visione offuscata e capogiri.
- I più comuni effetti collaterali sono rappresentati dall’aumento dei livelli plasmatici della prolattina.
- Alterazioni indesiderate dei lipidi sono state osservate in pazienti trattati con antipsicotici atipici, inclusa clozapina. È stato riportato aumento di peso con l'uso degli antipsicotici atipici, inclusa clozapina.
- Gli effetti indesiderati più frequenti sono quelli precoci e transitori, che compaiono nei primi 7-10 giorni e si risolvono in modo spontaneo, anticipando spesso gli effetti terapeutici: ansia, disturbi gastrointestinali, cefalea, vertigini.
- Altri effetti indesiderati molto frequenti sono le disfunzioni sessuali (frequenza: 60-80%); tali disfunzioni sono lievi e transitorie.
Clozapina può aumentare gli effetti centrali dei farmaci con azione depressiva del SNC, quali narcotici, antistaminici e benzodiazepine. Si deve prestare particolare attenzione quando si inizia la terapia con clozapina in pazienti già in trattamento con benzodiazepine o altri agenti psicotropi. Si raccomanda un'attenta supervisione in presenza di ipertrofia prostatica e glaucoma ad angolo stretto.
Probabilmente a causa delle sue proprietà anticolinergiche, clozapina è stata associata alla comparsa di alterazioni della peristalsi intestinale di intensitá variabile, che vanno dalla stipsi all'occlusione intestinale, alla formazione di fecalomi, all'ileo paralitico, al megacolon e all'infarto intestinale/ischemia. In rari casi, questi episodi sono risultati fatali. Durante il trattamento con clozapina potrebbero verificarsi innalzamenti transitori della temperatura superiori a 38°C, con un picco di incidenza entro le prime 3 settimane di trattamento. Questa febbre è generalmente benigna. Talvolta, può essere associata a un aumento o ad una diminuzione della conta leucocitaria.
Bisogna sempre ricordare e riflettere sulla possibilità di trattare i disturbi d’ansia con la psicoterapia cognitivo-comportamentale o con farmaci con un miglior rapporto rischi benefici. L’uso di psicofarmaci andrebbe sempre evitato durante il primo trimestre di gravidanza o nel caso di allattamento al seno.
Dosaggio e Somministrazione
La clozapina è disponibile per la somministrazione orale sotto forma di compresse. Il dosaggio deve essere determinato individualmente. Per ogni paziente deve essere usata la dose minima efficace.
Il primo giorno una dose da 12,5 mg una o due volte, il secondo giorno 25 mg una o due volte. Se ben tollerato, il dosaggio giornaliero può essere aumentato gradualmente di 25-50 mg fino a raggiungere un livello di 300 mg/die entro 2-3 settimane. Nella maggior parte dei pazienti, l'effetto antipsicotico dovrebbe essere ottenuto con 200-450 mg/die in dosi frazionate. Per ottenere il massimo beneficio terapeutico, alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi superiori; in tal caso, sono ammessi cauti incrementi (cioè non oltre i 100 mg) fino a una dose massima di 900 mg/die.
Dopo aver raggiunto il massimo beneficio terapeutico, molti pazienti possono essere efficacemente controllati con dosaggi inferiori. Si raccomanda pertanto una cauta riduzione della dose. Il trattamento deve continuare per almeno 6 mesi. In caso di sospensione programmata della terapia con clozapina, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose nell'arco di 1-2 settimane. In caso di interruzione della terapia per più di 2 giorni, il trattamento dovrà essere ripristinato somministrando il primo giorno 12,5 mg una o due volte al giorno. Se questa dose è ben tollerata, è possibile raggiungere la posologia ottimale in tempi più brevi rispetto al primo trattamento.
Nei pazienti anziani la dose iniziale non deve superare i 12,5 mg/die, somministrati alla sera. Il dosaggio può essere poi aumentato con incrementi di 12,5 mg, con al massimo 2 incrementi a settimana fino alla dose massima di 50 mg, dose che non può essere raggiunta prima della fine della seconda settimana di trattamento. Il dosaggio medio efficace è generalmente compreso tra 25 e 37,5 mg/die. L'aumento della dose deve essere limitato o rimandato qualora si verificassero ipotensione ortostatica, effetto sedativo eccessivo o confusione mentale.
Dopo che la completa remissione dei sintomi psicotici è stata raggiunta e mantenuta per almeno 2 settimane, se le condizioni motorie lo richiedono è possibile aumentare la somministrazione dei farmaci anti-Parkinson. Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di neutropenia o agranulocitosi.
Prima di iniziare la terapia con clozapina, i pazienti devono essere sottoposti a un esame ematologico e a una visita medica con anamnesi. I pazienti che hanno avuto precedenti disturbi cardiaci o nei quali si riscontrano anomalie cardiache durante la visita devono essere indirizzati a uno specialista per ulteriori indagini che possono comprendere l'esecuzione di un elettrocardiogramma (ECG). Prima dell'inizio del trattamento, il medico deve assicurarsi, per quanto a lui noto, che il paziente non abbia sviluppato in precedenza reazioni avverse di tipo ematologico alla clozapina tali da richiedere l'interruzione del trattamento.
Durante il trattamento con clozapina può verificarsi ipotensione ortostatica, con o senza sincope. Raramente può verificarsi collasso grave che può essere accompagnato da arresto cardiaco e/o respiratorio. Pertanto i pazienti che iniziano il trattamento con clozapina richiedono un attento controllo medico.
È importante che gli specialisti conoscano a fondo il profilo di sicurezza del farmaco, per poterlo maneggiare con sicurezza nei pazienti in cui questa terapia è indicata.
Nonostante tali controindicazioni una ricerca svedese (Tihoenen 2011) ha dimostrato come le persone affette da schizofrenia e trattate con la clozapina abbiano una vita più lunga rispetto a chi viene trattato con altri farmaci, proprio perchè chi assume tale farmaco viene costantemente controllato e monitorato. Tali farmaci proteggono il paziente da ricadute e allungano la vita e il benessere della persona.
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