Scopri Come Monitorare gli Esami del Sangue Durante la Terapia con Clozapina per la Massima Sicurezza

La clozapina è un farmaco antipsicotico considerato il trattamento di riferimento per la schizofrenia farmaco-resistente. Scoperta nel 1961, la clozapina rimane tutt’oggi il farmaco di scelta nella schizofrenia farmaco-resistente, pur presentando numerosi eventi avversi che possono in alcuni casi mettere in pericolo di vita il paziente. E' importante monitorare il livello ematico del farmaco a causa degli effetti collatterali che il sovradossaggio che può causare. Tuttavia, per garantire la sua efficacia in sicurezza, è fondamentale un monitoraggio continuo della concentrazione plasmatica.

Importanza del Monitoraggio

La gestione efficace della schizofrenia passa anche dalla rapidità nella valutazione terapeutica. Di fatto, uno scarso controllo dei livelli plasmatici di farmaco, come anche una scarsa aderenza alla terapia da parte dei pazienti, aumenta il rischio di crisi psicotiche, che può peggiorare il quadro di adattamento funzionale e sociale, oltre che portare a ospedalizzazioni e tentativi di suicidio. La clozapina resta un farmaco essenziale per il trattamento della schizofrenia resistente, ma la sua efficacia dipende da un monitoraggio costante e tempestivo.

TDM (Therapeutic Drug Monitoring)

Per evitare il rischio di somministare dosi non efficaci o poco tollerate, le linee guida suggeriscono di adottare il monitoraggio della concentrazione plasmatica di clozapina (TDM, terapeutic drug monitoring) per ottimizzare il dosaggio della clozapina. Il Therapeutic Drug Monitoring (TDM) consiste nella misurazione periodica dei livelli di farmaco nel sangue per verificare che si mantengano entro un range terapeutico ottimale. Questo metodo consente anche di rivelare una scarsa o mancata aderenza alla terapia, polimorfismi genetici degli enzimi che metabolizzano il farmaco, alterazioni nel processo di eliminazione del farmaco, interazioni farmacologiche (Flanagan et al., 2020).

Attualmente, la tecnica più utilizzata per il monitoraggio dei farmaci antipsicotici è la cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa (LC-MS/MS). Uno studio condotto presso l'unità operativa di Patologia clinica dell'Ospedale di Vaio, guidato da Antonino Sammartano, ha valutato un nuovo kit di dosaggio rapido della clozapina sviluppato da Beckman Coulter. Il kit di Beckman Coulter propone una valida alternativa per il monitoraggio di routine della clozapina. Il tempo di risposta è inferiore a dieci minuti dal caricamento del campione, un vantaggio rilevante soprattutto nei contesti di emergenza clinica. Una maggiore rapidità nel controllo dei livelli plasmatici della clozapina permette di intervenire tempestivamente nei casi di crisi, ottimizzare le terapie e ridurre il rischio di effetti collaterali.

Esami Preliminari e Periodici

Prima di iniziare la terapia con clozapina, le evidenze cliniche suggeriscono di monitorare una serie di parametri relativi alla funzionalità cardiovascolare (pressione arteriosa, elettrocardiogramma), epatica (enzimi epatici) e metabolica (glicemia a digiuno o emoglobina glicata, colesterolo, lipidi plasmatici, urea, elettroliti e creatina fosfochinasi). Questi stessi parametri devono poi essere periodicamente monitorati.

Agranulocitosi (Neutropenia)

La clozapina può causare agranulocitosi, termine che definisce una riduzione massiccia dei granulociti, un particolare tipo di leucocita (globulo bianco). L’agranulocitosi (neutrofili < 500/mm3) indotta da farmaci, come quella causata dalla clozapina, è una reazione idiosincrasica, cioè una reazione inaspettata e anomala, che può essere anche fatale, ad un farmaco. Il rischio di agranulocitosi è uno dei limiti principali all'uso della clozapina, che rimane il farmaco di scelta nel trattamento della schizofrenia refrattaria.

Per ridurre il rischio di agranulocitosi è stato reso obbligatorio il monitoraggio della conta dei leucociti (globuli bianchi) e dei granulociti neutrofili: una volta alla settimana per le prime 18 settimane di terapia, poi una volta al mese per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva. Il monitoraggio ematico obbligatorio può rappresentare, nella pratica clinica, un disincentivo alla prescrizione della clozapina anche quando questo farmaco costituisce la scelta terapeutica di elezione.

La terapia con clozapina può essere iniziata, e proseguita, solo se i valori dei leucociti e dei granulociti neutrofili sono nella norma. Nella determinazione della conta dei leucociti un aspetto da considerare è la variazione fisiologica della concentrazione dei leucociti nel sangue nell'arco delle 24 ore, che tende ad essere più bassa al mattino rispetto al pomeriggio (Flanagan et al., 2020).

Se durante la terapia con clozapina la conta dei leucociti scende nell’intervallo 3500-3000/mm3 e quella dei granulociti neutrofili nell’intervallo 2000-1500/mm3, i controlli ematologici devono essere ripetuti due volte alla settimana fino a quando i valori non si stabilizzino o non aumentano. Se la conta dei leucociti scende sotto 3000/mm3 e quella dei granulociti neutrofili sotto 1500/mm3, la clozapina deve essere immediatamente sospesa e i controlli ematologici devono essere ripetuti giornalmente fino a quando non si normalizzano.

Nei pazienti che manifestano leucopenia o neutropenia moderata, la risomministrazione della clozapina può essere valutata con il monitoraggio di un ematologo, ma nei pazienti che manifestano agranulocitosi la clozapina una volta sospesa non può più essere risomministrata (Mijovic, MacCabe, 2020). Se la terapia con clozapina viene sospesa per motivi diversi dall’agranulocitosi, i test ematici per controllare leucociti e granulociti neutrofili devono avere cadenza settimanale per 6 settimane se l’intervallo di sospensione della terapia supera i tre giorni ma è inferiore alle 4 settimane; per 18 settimane se la sospensione della terapia supera le 4 settimane.

In alcune condizioni particolari che comportano neutropenia (patologie primarie del midollo osseo, neutropenia etnica benigna) è necessario il consenso di un ematologo per la prescrizione della clozapina. La neutropenia etnica benigna è una condizione manifestata da alcune popolazioni - circa il 25-50% degli africani e alcuni gruppi etnici in Medio Oriente - in cui la ridotta conta di neutrofili non comporta un aumento del rischio di infezione e la risposta alle infezioni è simile a quella delle persone con conta dei leucociti nella norma (Flanagan et al., 2020).

Sebbene le evidenza cliniche siano limitate, per ridurre la durata della neutropenia nei pazienti che hanno interrotto il trattamento per agranulocitosi possono essere somministrate citochine specifiche quali i fattori stimolanti le colonie di granulociti (ad esempio filgrastim, 300 mcg/die, o lemograstim, 263 mcg/die) oppure i fattori stimolanti le colonie dei granulociti-macrofagi (ad esempio sargramostim) per via sottocutanea (Mijovic, MacCabe, 2020; Lally et al., 2017). Queste citochine sono state utilizzate anche come alternativa alla sospensione della clozapina per neutropenia o leucopenia e per preservare la conta dei leucociti nei pazienti che hanno ripreso la somministrazione di clozapina dopo sospensione per neutropenia (Karst, Lister, 2018). Occasionalmente, la somministrazione di queste citochine può provocare trombocitopenia (Dihingia et al., 2012).

Anche il litio è stato utilizzato per stimolare la produzione di leucociti, ma nel caso della clozapina non è risultato proteggere dall'agranulocitosi, anzi ha manifestato la capacità di mascherarla, pertanto non è indicato nei pazienti che riprendono la terapia con clozapina dopo sospensione per ridotta conta leucocitaria (Flanagan et al., 2020).

Altri Parametri Ematologici

Aumento dei leucociti eosinofili (eosinofilia): Se durante la terapia con clozapina, la conta degli esosinofili supera il valore di 3000/mm3, la clozapina deve essere sospesa fino a quando il valore non scende sotto 1000/mm3.
Riduzione della conta delle piastrine (trombocitopenia, piastrinopenia): Se durante la terapia con clozapina, la conta delle piastrine scende sotto il valore 50000/mm3, il farmaco deve essere sospeso.

Ipotensione Ortostatica

La clozapina possiede una marcata azione ipotensiva, soprattutto quando si utilizza il farmaco per la prima volta, e può causare ipotensione ortostatica (riduzione della pressione arteriosa quando da sdraiati/seduti ci si alza in piedi) con o senza momentanea perdita di coscienza (sincope). Se il paziente sta assumendo anche farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale - come ad esempio benzodiazepine, narcotici, antistaminici - aumenta il rischio di ipotensione ortostatica associata a collasso cardiocircolatorio o arresto respiratorio. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca andrebbero controllate ogni giorno per le prime tre settimane di terapia, poi ad ogni visita medica (Russo, 2018). Una bassa pressione del sangue potrebbe essere causata da una recente mancata aderenza alla terapia o da una dose di clozapina troppo alta con rischio di ipotensione fatale (Flanagan et al., 2020).

Polmonite

La clozapina è associata ad un aumento del rischio di polmonite che può avere esito fatale (Rohde et al., 2020; de Leon, Diaz, 2003). Considerando i dati raccolti nel VigiBase - database dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che raccoglie le segnalazioni sulla sicurezza dei farmaci dal 1968 - il tasso di mortalità per polmonite è risultato pari al 30%, molto più alto rispetto a quello riportato per l’agranulocitosi nello stesso database (2%) (de Leon et al., 2020).

La relazione tra clozapina e polmonite può essere considerata bidirezionale, perchè da un lato la clozapina risulta favorire lo sviluppo di infezioni - dati di lettaratura indicano un aumento del tasso di tubercolosi, del consumo di antibiotici, del numero di pazienti con bassi livelli di immunoglobuline - dall’altro le citochine, rilasciate a causa dell'infezione, agiscono sul metabolismo della clozapina inibendolo (inibizione dell’enzima citocromiale CYP1A2) con conseguente aumento dei livelli plasmatici del farmaco e della sua tossicità (de Leon et al., 2020; Clarck et al., 2018). Inoltre la clozapina aumenta il rischio anche di polmonite da aspirazione: come tutti gli antipsicotici la clozapina provoca ipersalivazione che associata alla sedazione, altro effetto collaterale, facilita il passaggio di saliva nelle vie respiratorie.

In caso di infezione, alcuni ricercatori raccomandano il monitoraggio plasmatico della clozapina (TDM, Therapeutic Drug Monitoring) e la valutazione della proteina C reattiva (CRP) che è un marker di infiammazione perché aumenta con l’aumentare delle citochine circolanti. In caso di valori elevati di proteina C reattiva e/o febbre, potrebbe essere indicato dimezzare la dose di clozapina o sospenderla per 2 o 3 giorni se ci sono segni o sintomi di intossicazione (de Leon et al., 2020). Una volta risoltasi l’infezione (normalizzazione dei valori di proteina C reattiva), il ripristino della dose di clozapina deve seguire le linee guida di riferimento.

Miocardite

La clozapina può aumentare il rischio di miocardite, soprattutto nei primi due mesi di terapia. In caso di sospetto di miocardite o cardiomiopatia, la clozapina deve essere sospesa. Sintomi riconducibili a tossicità cardiaca comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore al torace, respirazione affaticata (dispnea), aumento della frequenza respiratoria (tachipnea), affaticamento inspiegabile.

Secondo alcune raccomandazioni, il monitoraggio cardiovascolare del paziente in terapia con clozapina dovrebbe prevedere la valutazione del rischio cardiovascolare ogni 6 mesi, l’ecocardiogramma prima di iniziare la terapia e poi una volta all’anno, l’elettrocardiogramma ogni 6-12 mesi (con una frequenza maggiore all’inizio del trattamento) (Flanagana et al., 2020; Russo, 2018). A questi esami andrebbero aggiunti il monitoraggio della proteina C reattiva (CRP) (indicatore di infiammazione) e della troponina (indicatore di danno cardiaco).

Ottimizzazione della Dose

Individuare il dosaggio ottimale di clozapina iniziando con la dose più bassa da aumentare con gradualità fino ad arrivare alla dose minima efficace. Una titolazione graduale della dose riduce il rischio di eventi avversi come l'agranulocitosi e la miocardite. In Italia la dose di mantenimento raccomandata è compresa tra 200 e 450 mg/die, negli USA è pari a 300-600 mg/die, ma ci può essere ampia variabilità tra una persona e l'altra sia dal punto di vista della dose minima efficace sia della tollerabilità al farmaco.

Interruzione della Terapia

La clozapina deve essere sospesa gradualmente, riducendo progressivamente la dose. L’interruzione improvvisa infatti può scatenare sintomi di astinenza quali sintomi colinergici (nausea, vomito, diarrea, mal di testa, agitazione, confusione, sudorazione intensa), peggioramento della psicosi, movimenti anomali, sintomi catatonici in pazienti che non li hanno mai manifestati. Quando è necessario interrompere improvvisamento la clozapina, ad esempio in caso di gravi reazioni avverse, può essere utile somministrare in via temporanea dei farmaci anticolinergici (titolazione lenta della dose in 2-3 settimane) per antagonizzare il rebound colinergico e olanzapina per prevenire psicosi e anomalie del movimento (de Leon et al., 2020).