Scopri Tutto Sugli Effetti Collaterali Ematologici della Clozapina e Come Monitorarli Correttamente!

Scoperta nel 1961, la clozapina rimane tutt’oggi il farmaco di scelta nella schizofrenia farmaco-resistente, pur presentando numerosi eventi avversi che possono in alcuni casi mettere in pericolo di vita il paziente. È importante che gli specialisti conoscano a fondo il profilo di sicurezza del farmaco, per poterlo maneggiare con sicurezza nei pazienti in cui questa terapia è indicata.

Introduzione alla Clozapina e alla Schizofrenia

La schizofrenia è un disturbo cronico e debilitante che interessa lo 0,5% della popolazione. Il trattamento si basa sui farmaci antipsicotici, anche se una percentuale tra il 20% e il 60% dei pazienti non risponde adeguatamente alle terapie convenzionali.

La clozapina è un antipsicotico cosiddetto atipico approvato per il trattamento della schizofrenia farmaco-resistente, che tuttavia presenta un profilo di sicurezza non particolarmente favorevole. Nonostante l’ampio spettro di eventi avversi che può causare, alcuni dei quali molto pericolosi, ha comunque dimostrato una notevole efficacia nel controllare sintomi quali deliri e allucinazioni, oltre che ridurre la suicidalità, in circa il 65% di quei pazienti che non rispondono alle terapie con antipsicotici di prima linea.

In sostanza, la clozapina è un farmaco molto efficace nella pratica clinica e molti pazienti che sono in grado di tollerarla otterranno un buon controllo della sintomatologia che spesso è protratto nel tempo, determinando un notevole miglioramento della qualità di vita.

Profilo di Sicurezza e Rischio di Agranulocitosi

Volendosi focalizzare sul profilo di sicurezza, ci si rende conto che la clozapina non può essere utilizzata come farmaco di prima linea in quanto presenta un elevato rischio di causare agranulocitosi, una condizione clinica grave legata alla sostanziale drastica riduzione dei globuli bianchi nel sangue, elemento che predispone a tutta una serie di malattie potenzialmente fatali. Per tale motivo il monitoraggio del sangue con l’esame emocromocitometrico è obbligatorio per tutta la durata della terapia.

Ci sono poi eventi avversi che, pur non essendo pericolosi per la vita, per la loro frequenza hanno un forte impatto sulla qualità; tra questi: la sedazione, l’aumento di peso - fino alla sindrome metabolica, la scialorrea, la costipazione - fino all’occlusione intestinale, l’ipotensione ortostatica, la disfunzione erettile, le convulsioni.

Inoltre la clozapina interagisce con il metabolismo di numerosi altri farmaci. Di fatto si rende necessario un controllo dei livelli plasmatici del farmaco in concomitanza di terapie a base di: inibitori degli enzimi epatici, come ad esempio gli antimicotici, i contraccettivi orali, antidepressivi come la fluvoxamina, antibiotici quali la ciprofloxacina o la eritromicina, antitumorali come la cimetidina, ma anche la caffeina; induttori degli enzimi epatici, come ad esempio il gastroprotettore omeprazolo, antiepilettici quali la fenitoina e il fenobarbital, ma anche il fumo di tabacco.

A proposito del fumo di sigaretta, si è visto che una eventuale cessazione brusca può causare un aumento dei livelli plasmatici di clozapina del 50-70%, inducendo una potenziale tossicità.

Di fatto, uno scarso controllo dei livelli plasmatici di farmaco, come anche una scarsa aderenza alla terapia da parte dei pazienti, aumenta il rischio di crisi psicotiche, che può peggiorare il quadro di adattamento funzionale e sociale, oltre che portare a ospedalizzazioni e tentativi di suicidio. Parallelamente si possono sviluppare più facilmente eventi avversi, che possono portare alla sospensione del farmaco.

Per quel che riguarda altri eventi avversi meno comuni, si segnalano: vasculite, rash cutaneo, pigmentazione oculare, priapismo, ingrossamento della ghiandola parotide, rabdomiolisi.

Tra gli eventi rari si annoverano: colpo di calore, insufficienza epatica acuta, colite, pancreatite, polmonite e insufficienza respiratoria.

Viene colpito anche il sistema cardiovascolare, a partire dal prolungamento del tratto QT (generalmente in misura minore rispetto ad altri farmaci psichiatrici usati più comunemente), che può indurre le cosiddette torsioni di punta e portare a morte cardiaca improvvisa. Cardiomiopatia, miocardite e pericardite sono altre eventualità da tenere in considerazione e diagnosticare rapidamente.

Monitoraggio e Gestione degli Effetti Collaterali

Prima di iniziare la terapia con clozapina, le evidenze cliniche suggeriscono di monitorare una serie di parametri relativi alla funzionalità cardiovascolare (pressione arteriosa, elettrocardiogramma), epatica (enzimi epatici) e metabolica (glicemia a digiuno o emoglobina glicata, colesterolo, lipidi plasmatici, urea, elettroliti e creatina fosfochinasi). Questi stessi parametri devono poi essere periodicamente monitorati.

In Italia la dose di mantenimento raccomandata è compresa tra 200 e 450 mg/die, negli USA è pari a 300-600 mg/die, ma ci può essere ampia variabilità tra una persona e l'altra sia dal punto di vista della dose minima efficace sia della tollerabilità al farmaco. Per evitare il rischio di somministare dosi non efficaci o poco tollerate, le linee guida suggeriscono di adottare il monitoraggio della concentrazione plasmatica di clozapina (TDM, terapeutic drug monitoring) per ottimizzare il dosaggio della clozapina. Questo metodo consente anche di rivelare una scarsa o mancata aderenza alla terapia, polimorfismi genetici degli enzimi che metabolizzano il farmaco, alterazioni nel processo di eliminazione del farmaco, interazioni farmacologiche (Flanagan et al., 2020).

L’interruzione improvvisa infatti può scatenare sintomi di astinenza quali sintomi colinergici (nausea, vomito, diarrea, mal di testa, agitazione, confusione, sudorazione intensa), peggioramento della psicosi, movimenti anomali, sintomi catatonici in pazienti che non li hanno mai manifestati. Quando è necessario interrompere improvvisamento la clozapina, ad esempio in caso di gravi reazioni avverse, può essere utile somministrare in via temporanea dei farmaci anticolinergici (titolazione lenta della dose in 2-3 settimane) per antagonizzare il rebound colinergico e olanzapina per prevenire psicosi e anomalie del movimento (de Leon et al., 2020).

Agranulocitosi (Neutropenia)

La clozapina può causare agranulocitosi, termine che definisce una riduzione massiccia dei granulociti, un particolare tipo di leucocita (globulo bianco). I granulociti si distinguono in neutrofili (55-65%), eosinofili (4-8%) e basofili (< 1%). I granulociti neutrofili costituiscono la principale difesa contro le infezioni sostenute da batteri e funghi. La riduzione dei granulociti neutrofili espone pertanto il paziente ad un maggior rischio di infezione. In caso di febbre o segni di sepsi o infezione locale le linee guida raccomandano di somministrare una terapia antibiotica ad ampio spettro (trattamento della neutropenia febbrile) (Mijovic, MacCabe, 2020).

L’agranulocitosi (neutrofili < 500/mm3) indotta da farmaci, come quella causata dalla clozapina, è una reazione idiosincrasica, cioè una reazione inaspettata e anomala, che può essere anche fatale, ad un farmaco. I sintomi comprendono febbre, ulcere alla bocca e gola infiammata, ma alcuni pazienti possono rimanere asintomatici anche con valori di neutrofili molto bassi.

Per ridurre il rischio di agranulocitosi è stato reso obbligatorio il monitoraggio della conta dei leucociti (globuli bianchi) e dei granulociti neutrofili: una volta alla settimana per le prime 18 settimane di terapia, poi una volta al mese per tutta la durata del trattamento e per 4 settimane dopo l’interruzione definitiva. Il monitoraggio ematico obbligatorio può rappresentare, nella pratica clinica, un disincentivo alla prescrizione della clozapina anche quando questo farmaco costituisce la scelta terapeutica di elezione.

Sulla base di nuovi dati di letteratura il rischio di agranulocitosi o neutropenia severa (neutrofili <500/mm3) con clozapina risulterebbe un evento piuttosto limitato e questo potrebbe portare ad una modifica dei vincoli di prescrizione in senso meno restrittivo.

Nello studio di riferimento condotto su 974 pazienti con schizofrenia (64% di sesso maschile, 51% di etnia bianca e il 39% di etinia nera) in trattamento con clozapina in un centro medico, nessun paziente ha sviluppato agranulocitosi severa, il 5,9% ha evidenziato agranulocitosi lieve (neutrofili pari a 1000-1499 cell/m3) e lo 0,92% agranulocitosi moderata (neutrofili pari a 500-999 cell/m3). I pazienti con agranulocitosi non clinicamente significativa hanno manifestato il sintomo entro 8 mesi dall’inizio della terapia antispicotica (American Psychiatric Association - APA, 2024). Questi dati concordano con quelli riportati nel ClozGeneStudy condotto in Australia in cui l’incidenza di agranulocitosi (neutropenia) riportata è stata dello 0,4% (Lind et al., 2024).

La terapia con clozapina può essere iniziata, e proseguita, solo se i valori dei leucociti e dei granulociti neutrofili sono nella norma. Nella determinazione della conta dei leucociti un aspetto da considerare è la variazione fisiologica della concentrazione dei leucociti nel sangue nell'arco delle 24 ore, che tende ad essere più bassa al mattino rispetto al pomeriggio (Flanagan et al., 2020).

Se durante la terapia con clozapina la conta dei leucociti scende nell’intervallo 3500-3000/mm3 e quella dei granulociti neutrofili nell’intervallo 2000-1500/mm3, i controlli ematologici devono essere ripetuti due volte alla settimana fino a quando i valori non si stabilizzino o non aumentano. Se la conta dei leucociti scende sotto 3000/mm3 e quella dei granulociti neutrofili sotto 1500/mm3, la clozapina deve essere immediatamente sospesa e i controlli ematologici devono essere ripetuti giornalmente fino a quando non si normalizzano.

Nei pazienti che manifestano leucopenia o neutropenia moderata, la risomministrazione della clozapina può essere valutata con il monitoraggio di un ematologo, ma nei pazienti che manifestano agranulocitosi la clozapina una volta sospesa non può più essere risomministrata (Mijovic, MacCabe, 2020).

Se la terapia con clozapina viene sospesa per motivi diversi dall’agranulocitosi, i test ematici per controllare leucociti e granulociti neutrofili devono avere cadenza settimanale per 6 settimane se l’intervallo di sospensione della terapia supera i tre giorni ma è inferiore alle 4 settimane; per 18 settimane se la sospensione della terapia supera le 4 settimane.

In alcune condizioni particolari che comportano neutropenia (patologie primarie del midollo osseo, neutropenia etnica benigna) è necessario il consenso di un ematologo per la prescrizione della clozapina.

La neutropenia etnica benigna è una condizione manifestata da alcune popolazioni - circa il 25-50% degli africani e alcuni gruppi etnici in Medio Oriente - in cui la ridotta conta di neutrofili non comporta un aumento del rischio di infezione e la risposta alle infezioni è simile a quella delle persone con conta dei leucociti nella norma (Flanagan et al., 2020).

Sebbene le evidenza cliniche siano limitate, per ridurre la durata della neutropenia nei pazienti che hanno interrotto il trattamento per agranulocitosi possono essere somministrate citochine specifiche quali i fattori stimolanti le colonie di granulociti (ad esempio filgrastim, 300 mcg/die, o lemograstim, 263 mcg/die) oppure i fattori stimolanti le colonie dei granulociti-macrofagi (ad esempio sargramostim) per via sottocutanea (Mijovic, MacCabe, 2020; Lally et al., 2017). Queste citochine sono state utilizzate anche come alternativa alla sospensione della clozapina per neutropenia o leucopenia e per preservare la conta dei leucociti nei pazienti che hanno ripreso la somministrazione di clozapina dopo sospensione per neutropenia (Karst, Lister, 2018). Occasionalmente, la somministrazione di queste citochine può provocare trombocitopenia (Dihingia et al., 2012).

Anche il litio è stato utilizzato per stimolare la produzione di leucociti, ma nel caso della clozapina non è risultato proteggere dall'agranulocitosi, anzi ha manifestato la capacità di mascherarla, pertanto non è indicato nei pazienti che riprendono la terapia con clozapina dopo sospensione per ridotta conta leucocitaria (Flanagan et al., 2020).

Aumento dei leucociti eosinofili (eosinofilia)

Gli eosinofili sono un particolare tipo di leucocita che interviene nelle infezioni causate da parassiti. In condizioni normali, la conta degli eosinofili nel sangue è pari a 100-500 cellule/mm3. Quando la concentrazione di eosinofili aumenta si parla di eosinofilia. Se durante la terapia con clozapina, la conta degli esosinofili supera il valore di 3000/mm3, la clozapina deve essere sospesa fino a quando il valore non scende sotto 1000/mm3.

Riduzione della conta delle piastrine (trombocitopenia, piastrinopenia)

Se durante la terapia con clozapina, la conta delle piastrine scende sotto il valore 50000/mm3, il farmaco deve essere sospeso.

Tabella: Gestione delle Anomalie Ematologiche Durante la Terapia con Clozapina

Condizione	Valori di Riferimento	Azione
Leucopenia	3500-3000/mm3	Controlli ematologici due volte a settimana fino a stabilizzazione
Neutropenia	2000-1500/mm3	Controlli ematologici due volte a settimana fino a stabilizzazione
Leucopenia Severa	< 3000/mm3	Sospensione Immediata della Clozapina, controlli giornalieri
Neutropenia Severa	< 1500/mm3	Sospensione Immediata della Clozapina, controlli giornalieri
Eosinofilia	> 3000/mm3	Sospensione della clozapina fino a valori < 1000/mm3
Trombocitopenia	< 50000/mm3	Sospensione della clozapina

Altri Effetti Collaterali e Precauzioni

Ipotensione ortostatica

La clozapina possiede una marcata azione ipotensiva, soprattutto quando si utilizza il farmaco per la prima volta, e può causare ipotensione ortostatica (riduzione della pressione arteriosa quando da sdraiati/seduti ci si alza in piedi) con o senza momentanea perdita di coscienza (sincope). Prima di iniziare ad assumere il farmaco misurare la pressione arteriosa in posizione sdraiata e in posizione eretta (Flanagan et al., 2020). Se il paziente sta assumendo anche farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale - come ad esempio benzodiazepine, narcotici, antistaminici - aumenta il rischio di ipotensione ortostatica associata a collasso cardiocircolatorio o arresto respiratorio. Questi eventi possono anche manifestarsi durante la fase di aggiustamento della dose di clozapina, se gli aumenti della dose sono troppi rapidi; raramente anche con la prima dose. La pressione arteriosa e la frequenza cardiaca andrebbero controllate ogni giorno per le prime tre settimane di terapia, poi ad ogni visita medica (Russo, 2018). Una bassa pressione del sangue potrebbe essere causata da una recente mancata aderenza alla terapia o da una dose di clozapina troppo alta con rischio di ipotensione fatale (Flanagan et al., 2020).

Polmonite

La clozapina è associata ad un aumento del rischio di polmonite che può avere esito fatale (Rohde et al., 2020; de Leon, Diaz, 2003). Sulla base di studi osservazionali condotti negli USA, nel Regno Unito e in Danimarca, la polmonite da clozapina può essere considerata una delle cause più importanti di mortalità associata all'uso del farmaco. Considerando i dati raccolti nel VigiBase - database dell’Organizzazione Mondiale della Sanità che raccoglie le segnalazioni sulla sicurezza dei farmaci dal 1968 - il tasso di mortalità per polmonite è risultato pari al 30%, molto più alto rispetto a quello riportato per l’agranulocitosi nello stesso database (2%) (de Leon et al., 2020).

La relazione tra clozapina e polmonite può essere considerata bidirezionale, perchè da un lato la clozapina risulta favorire lo sviluppo di infezioni - dati di lettaratura indicano un aumento del tasso di tubercolosi, del consumo di antibiotici, del numero di pazienti con bassi livelli di immunoglobuline - dall’altro le citochine, rilasciate a causa dell'infezione, agiscono sul metabolismo della clozapina inibendolo (inibizione dell’enzima citocromiale CYP1A2) con conseguente aumento dei livelli plasmatici del farmaco e della sua tossicità (de Leon et al., 2020; Clarck et al., 2018). Inoltre la clozapina aumenta il rischio anche di polmonite da aspirazione: come tutti gli antipsicotici la clozapina provoca ipersalivazione che associata alla sedazione, altro effetto collaterale, facilita il passaggio di saliva nelle vie respiratorie.

L’uso del vaccino per ridurre il rischio di polmonite infettiva potrebbe essere una strategia nei pazienti in terapia con clozapina (non ci sono studi in merito), ma il vaccino non serve per la polmonite da aspirazione e la risposta al vaccino potrebbe essere inferiore all’atteso per gli effetti della clozapina sulla risposta immunologica (de Leon et al., 2020).

In caso di infezione, alcuni ricercatori raccomandano il monitoraggio plasmatico della clozapina (TDM, Therapeutic Drug Monitoring) e la valutazione della proteina C reattiva (CRP) che è un marker di infiammazione perché aumenta con l’aumentare delle citochine circolanti. In caso di valori elevati di proteina C reattiva e/o febbre, potrebbe essere indicato dimezzare la dose di clozapina o sospenderla per 2 o 3 giorni se ci sono segni o sintomi di intossicazione (de Leon et al., 2020). Una volta risoltasi l’infezione (normalizzazione dei valori di proteina C reattiva), il ripristino della dose di clozapina deve seguire le linee guida di riferimento.

Miocardite

La clozapina può aumentare il rischio di miocardite, soprattutto nei primi due mesi di terapia. Il farmaco è stato associato anche a comparsa di pericardite, versamento pericardico, cardiomiopatia. In alcuni pazienti queste reazioni avverse hanno avuto esito fatale. Una titolazione lenta della dose di clozapina riduce il rischio di miocardite. In caso di sospetto di miocardite o cardiomiopatia, la clozapina deve essere sospesa.

Sintomi riconducibili a tossicità cardiaca comprendono tachicardia persistente a riposo, palpitazioni, aritmie, dolore al torace, respirazione affaticata (dispnea), aumento della frequenza respiratoria (tachipnea), affaticamento inspiegabile (dispnea, tachipnea e affaticamento possono essere sintomi riconducibili a insufficienza respiratoria). Anche la riduzione della conta dei leucociti sotto la soglia di 3500 cell/mm3 può essere indicativa di miocardite oltre che di agranulocitosi.

Secondo alcune ricerche, la miocardite da clozapina può essere considerata una sorta di reazione di ipersensibilità al farmaco causata da una titolazione della dose troppo rapida (de Leon et al., 2020). La co-somministrazione con acido valproico è un fattore di rischio per miocardite da clozapina (l’acido valproico può comportarsi sia come induttore sia come inibitore del metabolismo della clozapina) (de Leon et al., 2020).

Secondo alcune raccomandazioni, il monitoraggio cardiovascolare del paziente in terapia con clozapina dovrebbe prevedere la valutazione del rischio cardiovascolare ogni 6 mesi, l’ecocardiogramma prima di iniziare la terapia e poi una volta all’anno, l’elettrocardiogramma ogni 6-12 mesi (con una frequenza maggiore all’inizio del trattamento) (Flanagana et al., 2020; Russo, 2018). A questi esami andrebbero aggiunti il monitoraggio della proteina C reattiva (CRP) (indicatore di infiammazione) e della troponina (indicatore di danno cardiaco) (non c’è un chiaro consenso sulla periodicità del test per CRP e troponina: alcuni suggeriscono per CRP un dosaggio ...