Calcitonina e Tumore Tiroideo: Valori Chiave e Linee Guida Essenziali da Conoscere

Un ritardo nella diagnosi di un tumore come il carcinoma midollare della tiroide (CMT) può avere conseguenze importanti e anche drammatiche.

Il carcinoma midollare della tiroide, infatti, è un carcinoma neuroendocrino che origina dalle cellule C parafollicolari e che rappresenta approssimativamente il 5% di tutti i tumori tiroidei, anche se il dato potrebbe essere sottostimato proprio a causa della difficoltà di individuare precocemente la malattia. A fronte di questa relativa rarità, tuttavia, il carcinoma midollare è responsabile di circa il 10% di tutti i decessi riconducibili a tumori tiroidei.

In un simile contesto, risulta di estremo interesse il lavoro recentemente pubblicato sulla rivista Minerva Endocrinologica dal dott. Pierpaolo Trimboli, del Centro Diagnosi e Terapia della Malattie Tiroidee dell’Istituto Oncologico della Svizzera Italiana diretto dal Prof. Luca Giovanella, nel quale si esaminano le principali novità sulla diagnosi del carcinoma midollare.

Diagnosi del Carcinoma Midollare della Tiroide

“Quando viene diagnosticato con ritardo, il carcinoma midollare della tiroide è già un tumore aggressivo”, spiega il dott. Trimboli. “Mentre il gold standard per la diagnosi di tutti gli altri tumori della tiroide, come quello di tipo papillare, il più frequente nella tiroide, è l’agoaspirato per l'esame citologico, nel caso del carcinoma midollare tale strumento è molto meno efficace e identifica correttamente il tumore solo nella metà dei casi”. Infatti, come dimostrato in una meta-analisi apparsa su Clinical Endocrinology e firmata dallo stesso dott. Trimboli, solo il 56% di tutti i carcinomi midollari della tiroide è stato riscontrato con la semplice valutazione citologica.

Questo dato è particolarmente preoccupante in relazione all'aspetto della formazione dei clinici, che di fronte ad un esame citologico negativo difficilmente opterebbero per qualcosa di diverso da un follow-up ecografico, lasciando dunque al tumore tutto il tempo di crescere e svilupparsi in malignità. A questo va aggiunto che il CMT si presenta con quadri ecografici che non sono gli stessi delle altre neoplasie tiroidee.

“Il quadro ecografico del carcinoma midollare della tiroide non è lo stesso di quello del papillare, a cui è riferita la gran parte della letteratura scientifica tiroidea. Per tale ragione, l’accuratezza dell’ecografia in questo ambito è da considerarsi nettamente inferiore a quella attesa.

Il Ruolo della Calcitonina

“La differenza rispetto agli altri tumori della tiroide è che il carcinoma midollare è composto da cellule che non sono proprie della tiroide”, prosegue Trimboli. “Le cellule C, infatti, non partecipano alla funzionalità della ghiandola ma producono un ormone, la calcitonina, che svolge altre azioni. Per questo motivo, la calcitonina è considerata una vero e proprio marcatore ematico del carcinoma midollare: valori elevati di questo ormone nel sangue identificano, infatti, la presenza del tumore”.

Questo aspetto rende prudenziale la presa di posizione dell’ATA, che, non essendo né favorevole né contraria al dosaggio della calcitonina nei soggetti con noduli tiroidei, obbliga i ricercatori ad elaborare percorsi personalizzati per individuare il CMT in maniera precoce.

“Sulla base delle esperienze di uno studio giapponese e di uno studio dell’Università di Cagliari, dove veniva suggerito il dosaggio della calcitonina nel materiale aspirato con ago da un nodulo, ci siamo orientati su un sistema che riunisca i pregi dell’agoaspirato e della calcitonina ematica”, spiega Trimboli.

“Quando rileviamo valori di calcitonina ematica borderline (n.d.r. un po’ più alti rispetto alla norma ma non chiaramente diagnostici) e abbiamo il sospetto di trovarci di fronte a un carcinoma midollare della tiroide, eseguiamo l’agoaspirato e, dopo aver preparato i vetrini per l’esame citologico, sciacquiamo l’ago utilizzato in una provetta contenente 1 mL di soluzione fisiologica e inviamo il tutto al laboratorio, che eseguirà un dosaggio di calcitonina: in caso di presenza di calcitonina siamo quasi certi che si tratti di un carcinoma midollare”. Il vantaggio di questa procedura è che può essere eseguita in tutti i centri del mondo senza costi eccessivi, perché si tratta di un semplice dosaggio di calcitonina effettuato su una matrice diversa da quella ematica. Il test, soprattutto, offre un livello di certezza diagnostica praticamente assoluto, perché il riscontro di calcitonina è di per sé indice della presenza di questo peculiare tipo tumorale.

“È il trait d’union tra l’analisi citologica e quella prodotta in medicina di laboratorio”, continua Trimboli, che spiega l'ottimale svolgimento della procedura. “Per identificare il carcinoma midollare della tiroide occorre innanzitutto dosare la calcitonina ematica in tutti i pazienti sottoposti a biopsia tiroidea.

Pro-calcitonina: Una Nuova Frontiera Diagnostica

A supporto di una diagnosi precoce del carcinoma midollare tiroideo c’è l’ancor più recente ipotesi di lavoro che considera il ruolo della pro-calcitonina, un precursore della calcitonina. Un'ipotesi che ha trovato ampio spazio in Medicina interna nell’inquadramento e monitoraggio della febbre di origine batterica e che, come specificato in uno studio apparso sulla rivista Endocrine-Related Cancer, è ben gestibile in fase pre-analitica e prevede un’assoluta omogeneità nel metodo di dosaggio, consentendo un processo di standardizzazione tale da farne un marcatore appetibile.

La calcitonina (CT) è un ormone polipeptidico che subisce rialzi in presenza di patologia tiroidea ma può salire di livello anche in seguito alla presenza di altre condizioni. “Pur essendo la CT il reale marcatore di diagnosi dell’MTC, in realtà essa pone una serie di problematiche a livello di identificazione nel siero perché può essere prodotta da diverse altre cellule del nostro corpo, come quelle della mammella, del pancreas o della prostata” - chiarisce Trimboli - “Inoltre,i valori della CT possono differire a seconda del metodo di misurazione usato. Infine, esistono fattori di natura non tiroidea, quali l’abitudine al fumo di sigaretta, che concorrono all’aumento dei livelli di CT restituendo valori falsamente positivi. Siamo, quindi, alla ricerca di nuovi marcatori in grado di migliorare la diagnostica dell’MTC, un tumore non frequente ma pericoloso”.

“La pro-CT risulta indosabile, cioè uguale a zero, nel paziente con noduli che non siano riconducibili a MTC” - precisa Trimboli - “Essa ha valori elevati nel paziente con MTC. Il suo utilizzo risolve il problema nei soggetti con valori di CT appena elevati ma non chiaramente diagnostici. Il valore della CT rientra in genere nell’intervallo di normalità fino a 20 ng/L. Al di sopra dei 100 ng/L abbiamo un risultato che depone nettamente a favore della presenza di un MTC. Ma tra 20 e 100 ng/L ci troviamo in una zona grigia molto ampia e non è possibile discriminare tra la presenza e l’assenza di MTC. Perciò da molto tempo si discute se esistano gli strumenti per escludere la malattia o se convenga inviare il paziente in chirurgia per accertamenti. La pro-CT ha tutte le caratteristiche per offrire risposte sicure.”

È una molecola molto stabile che si mantiene in circolo fino a 24 ore senza le oscillazioni nel tempo, come invece fa la CT. Inoltre, l’anticorpo impiegato nell’analisi immunoenzimatica per dosare la pro-CT nel sangue è lo stesso in tutti i laboratori e ciò non pone probelmi di comparazione tra i diversi metodi.

“Esistono anche studi focalizzati nel dosaggio della pro-CT post-intervento chirurgico” - chiarisce Trimboli - “Può accadere che il paziente con tumore e CTelevata venga operato. Di norma a questo punto, ci si aspetta che il valore di CT si azzeri ma se ciò non succede, in assenza di tiroide, è difficile capire se quel valore persistente sia legato alla presenza di tessuto tumorale midollare residuo o metastatico. Oppure no. La pro-CT è utile perché il paziente in remissione completa mostra una pro-CT talmente bassa da essere praticamente indosabile. E la conferma di tutto ciò giunge anche da studi condotti presso la Mayo Clinic, un centro di riferimento mondiale per patologie tumorali.

Predisposizione Genetica

Infine, non bisogna dimenticare che in un caso su quattro il carcinoma midollare della tiroide si associa ad una predisposizione genetica scatenata da mutazioni a carico del proto-oncogene RET.

Approccio Diagnostico e Strumenti

Di fronte alla presenza di un nodulo tiroideo, l’endocrinologo richiede il dosaggio dell’ormone tireostimolante (TSH) per valutare la funzionalità tiroidea. Nella maggior parte dei casi la presenza di un nodulo tiroideo non comporta un’alterazione della funzionalità ghiandolare. Alcuni noduli, tuttavia, possono produrre quantità eccessive di ormoni tiroidei. In questi casi si parla di “ipertiroidismo”. L’endocrinologo richiederà quindi una serie di ulteriori approfondimenti (ad es. scintigrafia, dosaggio degli anticorpi anti-recettore del TSH) per un miglior inquadramento diagnostico. In presenza invece di “ipotiroidismo”, viene richiesto il dosaggio degli anticorpi anti-perossidasi e anti-tireoglobulina, per valutare la presenza di una sottostante tiroidite cronica autoimmune (tiroidite di Hashimoto).

Un altro esame che viene spesso richiesto in presenza di un nodulo tiroideo, è il dosaggio della calcitonina. La calcitonina è marcatore specifico del carcinoma midollare, patologia più rara ma più aggressiva. Il dosaggio routinario della calcitonina in tutti i pazienti con patologia nodulare tiroidea è tuttavia dibattuto. La maggior parte delle linee guida non forniscono raccomandazioni né a favore né contro il suo utilizzo estensivo nell’inquadramento del nodulo tiroideo. Il dosaggio della calcitonina è comunque raccomandato in presenza di noduli con caratteristiche ecografiche sospette e/o in pazienti con storia familiare o sospetto clinico di tumore midollare della tiroide.

Ecografia della Tiroide

L’ecografia rappresenta la metodica di scelta per la valutazione dei noduli tiroidei e la stratificazione iniziale del rischio di malignità. È un esame sensibile, semplice, economico ed affidabile che permette di ottenere delle immagini ad elevata risoluzione. L’esame ecografico consente di documentare le dimensioni della ghiandola, i margini, le caratteristiche del parenchima, il numero, la sede, le dimensioni e le caratteristiche di eventuali noduli.

L’esame del collo deve estendersi alla valutazione delle altre strutture ivi presenti, in particolare i linfonodi.

Agoaspirato

L’agoaspirato tiroideo sotto guida ecografica rappresenta lo strumento diagnostico più accurato, sicuro e affidabile per la diagnosi citologica delle lesioni tiroidee. È una procedura poco invasiva, eseguita con ago sottile (23-27 gauge), che consente il prelievo di alcune cellule tiroidee del nodulo da analizzare, al fine di ottenere una diagnosi citologica. È una procedura di semplice esecuzione, priva di complicanze severe, che può essere svolta in regime ambulatoriale. Una volta effettuato il prelievo si procede con lo striscio diretto su vetrino che rappresenta tuttora la tecnica più diffusa, rapida, poco costosa e ampiamente standardizzata.

Esami di Secondo Livello

Esami di secondo livello (come la TC, la RM o la PET) sono raramente necessari nel caso dei tumori della tiroide, perché l’ecografia del collo è l’esame più sensibile e specifico per la patologia tiroidea. Solo nel caso di patologie avanzate o quando la tiroide “scende” verso il mediastino o ancora quando vi è l’evidenza di un numero elevato di metastasi linfonodali, l’ecografia non sempre fornisce informazioni complete ed esaustive. In questi casi può rendersi necessaria l’esecuzione di una TC o una RM come integrazione diagnostica.