Scopri la Verità sull'Ecografia Transvaginale nel Tumore Ovarico: Sensibilità e Specificità Svelate!

Il tumore ovarico rappresenta la principale causa di morte per tumore ginecologico e la quinta per tumore nella popolazione di sesso femminile nei Paesi sviluppati. Ogni anno si stima che siano diagnosticati in Europa 65.000 casi, dei quali quasi 5.000 in Italia. A fronte di un’incidenza relativamente bassa il tumore ovarico è gravato da un’alta mortalità.

Il cancro dell’ovaio è una delle più comuni neoplasie ginecologiche, con un alto tasso di mortalità e rappresenta una sfida sanitaria in tutto il mondo, classificandosi come il settimo cancro per frequenza e l'ottava causa di morte correlata a tumore nelle donne a livello globale (1). La diagnosi precoce e accurata è essenziale per migliorare i risultati nelle pazienti e ridurre i tassi di mortalità associati al cancro ovarico (2).

Tipologie di Tumore Ovarico

Tumori epiteliali: Derivano dalle cellule di rivestimento dell'ovaio. Rappresentano circa il 90% dei tumori maligni.
Tumori germinali: Sono circa il 5% dei tumori ovarici e originano dalle cellule da cui deriva l’ovocita. Nell'80% dei casi si manifestano prima dei 30 anni.
Tumori stromali o dei cordoni sessuali: Sono rari e originano dalle strutture connettivali e producono estrogeno e progesterone. Si presentano mediamente dal sesto decennio di vita e metastatizzano tardivamente.
Tumori borderline: A basso grado di malignità, con scarsa tendenza alla metastatizzazione e possibilità di eseguire nella maggioranza dei casi solo l’asportazione totale della lesione preservando una grande quantità di tessuto ovarico. Sono spesso diagnosticati in giovane età. Hanno generalmente una buona prognosi ma possono dare origine a tumori epiteliali di tipo1. Questo tipo di tumore tende a recidivare, ma le pazienti giovani possono comunque giovare di una condotta conservativa.
Tumori peritoneali primari.

Sintomi e Diagnosi

La grande maggioranza delle donne con tumore ovarico presenta sintomi non specifici, con grandi differenze inter-individuali. Questi sintomi non indicano la presenza di una malattia tumorale ovarica, ma è buona prassi prescrivere accertamenti di approfondimento, in particolare se si tratta di sintomi di nuova insorgenza - meno di sei mesi - che durano da più di tre mesi e si presentano più di 12 volte al mese.

A causa della scarsa ed aspecifica sintomatologia nelle fasi iniziali, nel 70% dei casi il tumore viene diagnosticato in stadio già avanzato quando le possibilità di guarigione sono ormai compromesse. Attualmente la diagnosi è basata primariamente sull’esame clinico, sull’ecografia transvaginale e sulla determinazione della concentrazione sierica dell’antigene carboidratico 125 (Ca125).

L’ecografia transvaginale è il primo strumento utilizzato nella conferma di un sospetto diagnostico della presenza di una massa pelvica alla visita ginecologica. In uno studio recente si è valutata l'efficacia di un metodo basato sull’analisi delle lesioni ovariche tramite ecografia per determinare il rischio di sviluppare la malattia.

Tutti gli schemi di valutazione ecografica utilizzati finora, spesso complessi e diversi, sono accomunati da una classificazione piuttosto grossolana delle lesioni ovariche: ci sono quelle “classiche”, il cui rischio di evolvere in tumore è considerato molto basso, e quelle “non classiche”, ritenute a rischio maggiore. Il nuovo approccio potrebbe essere dunque basato su questa semplice distinzione, utile ai radiologi - secondo gli autori - a raccomandare rapidamente alle donne i passi successivi.

Nella ricerca sono state analizzate 970 lesioni presenti in 878 donne considerate a rischio medio di sviluppare un cancro dell’ovaio. Lo schema di classificazione in lesioni classiche e non classiche si è dimostrato accurato, con alta sensibilità e specificità, per identificare la natura maligna delle lesioni, che si sono dimostrate tali nel 6 per cento dei casi. Più precisamente è emerso che tra le lesioni classiche, come per esempio le cisti emorragiche, la malignità è assai poco frequente (1 per cento). La frequenza di malignità è invece risultata più alta in caso di lesioni non classiche, soprattutto nelle donne con più di 60 anni.

In base ai risultati ottenuti dalla loro ricerca, gli autori hanno sottolineato che ad alcune donne potrebbero essere consigliate ulteriori indagini. “Le donne cui è riscontrata una lesione non classica, soprattutto se anziane, dovrebbero rivolgersi a un ginecologo chirurgo, che potrà garantire un trattamento rapido del possibile cancro ovarico” scrivono.

Alcuni esami, tra cui la stessa ecografia, possono essere d’aiuto ma attualmente non sono ritenuti sufficientemente affidabili. Le procedure di solito utilizzate, oltre all’esame pelvico, sono l’ecografia transvaginale e un esame del sangue per il CA-125, un marcatore presente a livelli elevati in molte donne con tumore ovarico, ma non in tutte.

Il Ruolo del CA-125

In questo contesto, i biomarcatori sierici sono emersi come strumenti preziosi per lo screening, la diagnosi e il monitoraggio delle lesioni ovariche, offrendo metodi non invasivi in grado di rilevare le malattie e guidare le decisioni terapeutiche (3). L'antigene cancerogeno 125 (CA-125), noto anche come antigene carboidrato 125, negli ultimi quarant’anni ha svolto un ruolo significativo nello screening, nella rilevazione e nella gestione del cancro ovarico (4).

Il CA-125 è una glicoproteina mucinosa ad alto peso molecolare, codificata dal gene MUC16, presente sulla superficie delle cellule del cancro ovarico, che viene rilasciata e può essere quantificata nei campioni di siero delle pazienti. Livelli elevati di CA-125 nel siero sono stati associati a varie neoplasie ginecologiche, ma in particolare al cancro ovarico, rendendolo un biomarcatore clinicamente rilevante per questa malattia (4).

Tuttavia, i livelli sierici di CA-125 sono elevati solo nel 50% dei tumori in fase iniziale, che sono per lo più tumori ovarici di tipo I e nel 92% dei tumori in fase avanzata, che sono in prevalenza tumori ovarici di tipo II (4). Per questo, la misurazione del CA-125 non ha dimostrato di essere un test di screening utile, pur rimanendo il miglior biomarker monoproteico finora disponibile.

Nella pratica clinica il CA-125 è stato utilizzato per monitorare le pazienti con carcinoma ovarico e la sua misurazione è stata proposta come potenziale marker per la diagnosi precoce di neoplasia, sia come test a soglia singola sia in algoritmi per valutare la sua variazione nel tempo (5).

Le linee guida per il riconoscimento e la gestione del cancro ovarico hanno incorporato il CA-125 identificando diverse soglie per il triage delle masse annessiali. Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) raccomanda che le donne con sintomi sospetti per neoplasia ovarica siano testate e, in quelle con livelli di CA-125 ≥ 35 U/ml, sia prescritta una ecografia transvaginale (ETV). In caso di sospetta neoplasia, le pazienti devono essere inviate allo specialista per ulteriori indagini (6).

Analogamente, l'American College of Obstetrics and Gynecology afferma che "la combinazione di un livello elevato di CA-125 e di una massa pelvica in una donna in post-menopausa è altamente sospetta per malignità e queste pazienti devono essere indirizzate al ginecologo oncologo per valutazione e trattamento" (7). Quindi viene riconosciuta al CA-125 la capacità aiutare a indirizzare le opzioni di presa in carico nei casi di massa ovarica sospetta, nonostante la sua mancanza di sensibilità e specificità per le fasi iniziali della malattia e una specificità relativamente bassa in generale.

Il CA-125 può peraltro risultare elevato anche a causa di altre condizioni. Per questi motivi la misurazione di questo parametro non è considerato di per sé un esame affidabile per un eventuale programma di screening di popolazione per la diagnosi precoce. È invece ritenuto utile per il monitoraggio dell’efficacia dei trattamenti per questo tipo di tumore.

CA-125: Cut-off e Fattori Influenzanti

Il CA125 è più sensibile nelle donne in post-menopausa, che rappresentano la maggior parte delle pazienti con tumore ovarico, e in questi casi il cut-off del CA-125 è stato fissato a 35 U/mL, un valore che produce più risultati falsi positivi nelle donne in premenopausa. A causa degli aumenti del CA-125 in molteplici condizioni benigne, l'American College of Obstetrics and Gynecology raccomanda per le donne in premenopausa con masse pelviche un cut-off di 200 U/mL, soglia oltre la quale devono essere indirizzate a un ginecologo oncologo (7).

Circa il 5% delle donne sane ha livelli di CA-125 > 35 U/mL, mentre solo lo 0,1% delle donne sane ha livelli di CA125 > 100 U/mL. Un aumento nel valore di cut-off del CA125 aumenta significativamente la sua specificità a scapito della sensibilità. All'aumentare della specificità, diminuisce il numero di falsi positivi.

Allo stesso tempo, la riduzione della sensibilità può portare a un aumento dei falsi negativi. Di conseguenza, molte donne con tumore ovarico in fase iniziale non saranno individuate dal test di screening. Il valore predittivo positivo (PPV) del CA-125 dipende dalla sensibilità, specificità e prevalenza del tumore ovarico. Il PPV delle misurazioni del CA-125 a soglia fissa in donne asintomatiche con un cut-off di 35 U/mL è di circa l'1%, corrispondente a 1 cancro ovarico diagnosticato su 100 risultati positivi (8).

Molteplici fattori fisiologici e condizioni alterano le normali concentrazioni sieriche di CA-125. I livelli di CA-125 sono sostanzialmente più alti nelle donne sane in premenopausa (9). Le donne con una storia di isterectomia hanno concentrazioni di CA-125 più basse e quelle con diagnosi precedenti di neoplasia hanno valori più alti. Fattori come l'età della donna, l'età al menarca, l'età alla menopausa e la storia di cisti ovariche sono correlati alle fluttuazioni nei livelli di CA-125 (10).

In genere, l'irritazione o l'infiammazione del rivestimento interno delle cavità pelviche o addominali è associata a livelli elevati di CA-125, come nelle donne con endometriosi, dove esprime sensibilità e specificità tali da aiutare nella diagnosi di endometriosi da moderata a grave come test di riferimento (11). Sfortunatamente, un test negativo, per una soglia di CA-125 < 30 unità/ml, non è in grado di escludere l'endometriosi.

I livelli di CA-125 aumentano anche durante le mestruazioni e piccole fluttuazioni si riscontrano anche in gravidanza, entro una soglia < 35 unità/ml e con incremento transitorio (di circa 48 ore) dopo il parto vaginale, in misura minore dopo il taglio cesareo d'urgenza e solo leggermente dopo il taglio cesareo elettivo (12). Fluttuazioni nelle concentrazioni di CA125 si osservano anche nell’insufficienza cardiaca e nella malattia epatica cronica e aumenti anomali dei livelli di CA125 sono presenti anche in molteplici neoplasie non ovariche, come per esempio nel tumore della mammella e del polmone (13).

Impatto dell'Etnia sui Livelli di CA-125

La necessità di adeguare il valore soglia del CA-125 in base alle caratteristiche individuali ha portato un gruppo di ricerca statunitense riflettere sul fatto che gli studi sul tema sono stati sviluppati da popolazioni bianche. Pertanto se i livelli di CA-125 differiscono tra diverse popolazioni di pazienti, le attuali linee guida potrebbero contribuire a ritardare le diagnosi di cancro ovarico tra donne di altre etnie rispetto a quella bianca (14).

Lo studio ha analizzato più di 200.000 pazienti di diversa etnia, con cancro ovarico diagnosticato nel periodo 2004-2020, con disponibilità di CA-125 misurato alla diagnosi. La percentuale delle pazienti con livelli di CA-125 elevati è aumentata come previsto con lo stadio alla diagnosi (dal 68,6% allo stadio I al 96,7% allo stadio IV). La percentuale delle pazienti con livelli di CA-125 elevati alla diagnosi era più alta per quelle con cancro ovarico sieroso di alto grado rispetto a tutte le istologie del cancro ovarico (rispettivamente 93,2% vs 88,2%) e per lo stato post-menopausale rispetto a quello pre-menopausale (rispettivamente 90,2% vs 83,1%).

Le pazienti nere avevano maggiori probabilità di essere diagnosticate in uno stadio avanzato (III e IV) di cancro ovarico rispetto alle pazienti bianche (66,0% vs 63,1%). Le pazienti nere, rispetto alle bianche, avevano meno probabilità di avere un livello elevato di CA-125 per tutte le istologie di cancro ovarico (OR 0,77).

Le pazienti native americane avevano meno probabilità di avere un livello elevato di CA-125 per tutte le istologie di cancro ovarico (OR 0,77). Le pazienti asiatiche avevano maggiori probabilità di avere un livello elevato di CA-125 alla diagnosi rispetto alle bianche tra i casi con cancro sieroso di alto grado (OR 1,32).

Le pazienti con un livello di CA-125 non elevato hanno iniziato la chemioterapia 9 giorni dopo in media. Un potenziale meccanismo che spiega le differenze nelle soglie è che CA-125 è un epitopo di MUC-16, una glicoproteina molto più grande espressa sui neutrofili. Si ipotizza che le differenze osservate nei livelli sierici di CA-125 potrebbero essere dovute alla neutropenia etnica benigna, una condizione in cui la conta assoluta dei neutrofili è < 1.500/μL senza aumento del rischio di infezione (15).

Nuovi Approcci Diagnostici

DOSAGGIO DELLA GLICOPROTEINA EH4Il dosaggio della glicoproteina 4 dell’epididimo umano (EH4) rappresenta un ausilio nella diagnosi poiché essa ha spesso un valore elevato nel carcinoma epiteliale ovarico ed è presente in circa il 30% dei tumori negativi per Ca125. Dal 1 aprile 2015 è possibile eseguire il dosaggio del nuovo marcatore EH4 dei tumori ovarici c/o il Laboratorio Baldi Riberi dell’AOU Città della Salute di Torino. La richiesta di tale dosaggio deve essere accompagnata da un modulo in cui sono richiesti i dati ecografici e quindi l’ecografia deve essere eseguita e refertata secondo modalità ben definite.

L'importanza della Diagnosi Precoce

La diagnosi precoce di questa malattia spesso non è possibile e non esiste ancora un valido screening di popolazione. Il tumore all’ovaio è uno dei più aggressivi, ma fortunatamente non è fra i più comuni. La sua aggressività è in parte dovuta alla diagnosi quasi sempre tardiva di una malattia per cui ancora non esistono metodi di screening efficaci, in grado di scoprire più precocemente il tumore.

A queste difficoltà si aggiunge il fatto che spesso i sintomi non compaiono nel primo periodo della malattia e in più non sono specifici, per cui, nella maggior parte dei casi, il tumore ovarico viene identificato a uno stadio già avanzato e anche per questo è associato a elevata mortalità. Le ultime stime dicono che in Italia ci sono circa 5.200 nuove diagnosi all’anno, mentre i decessi nel 2021 arriverebbero a 3.200. Poco più del 40 per cento delle donne colpite è in vita a 5 anni dalla diagnosi.

Un Aiuto dalla Genetica

Un caso particolare riguarda le donne che presentano mutazioni in alcuni geni coinvolti nei meccanismi di riparazione del DNA, come BRCA1 e BRCA2. Si tratta di alterazioni che possono essere ereditarie e che sono noti fattori di rischio soprattutto per i tumori della mammella e dell’ovaio. In caso di familiarità per questo tipo di tumori, gli specialisti possono decidere se consigliare o meno un test genetico, anche in base a ulteriori specifici criteri.

In caso di positività al test, i medici possono suggerire strategie volte a ridurre il rischio di sviluppare il cancro dell’ovaio e della mammella. Il test viene comunque raccomandato in tutte le donne che hanno già una diagnosi di carcinoma ovarico, poiché, in caso di esito positivo, può dare indicazioni sull’efficacia di alcuni farmaci.