Scopri il Segreto del Trasporto Inverso del Colesterolo: Meccanismo e Benefici Essenziali per la Salute

Si definiscono lipoproteine dei complessi macromolecolari costituiti da quantità variabili di proteine e lipidi (colesterolo e suoi esteri, trigliceridi, fosfolipidi), solubili in mezzo acquoso. Sono presenti sia nei liquidi sia nei tessuti di organismi animali. Nel siero le lipoproteine si distinguono, in base alla loro mobilità elettroforetica, in lipoproteine α, a peso molecolare relativamente basso, e lipoproteine β, a elevato peso molecolare e maggiore contenuto lipidico.

Le lipoproteine rivestono un ruolo importante nel metabolismo intermedio dei lipidi e dei carboidrati. Alterazioni della loro concentrazione nel plasma sono associate al rischio di aterosclerosi (v. arteriosclerosi).

Il Metabolismo delle Lipoproteine

I lipidi (v.) sono sostanze caratterizzate da scarsa o nulla solubilità in acqua. Mentre le molecole lipidiche semplici, come gli acidi grassi liberi, possono essere trasportate nel plasma veicolate dall'albumina, non esiste un meccanismo efficiente per il trasporto di lipidi più complessi, quali i trigliceridi (v.) e il colesterolo (v.). Le lipoproteine costituiscono un sistema in grado di trasportare queste molecole idrofobiche in un mezzo acquoso qual è il plasma, e di rifornire gli specifici tessuti cui esse sono necessarie.

Esistono quattro classi principali di lipoproteine (tab. 1), raggruppabili in due tipi fondamentali: le lipoproteine ricche in trigliceridi e le lipoproteine ricche in colesterolo. Alle lipoproteine ricche in trigliceridi appartengono i chilomicroni e le VLDL (Very low density lipoproteins, lipoproteine a bassissima densità). I chilomicroni hanno grosse dimensioni (80-100 nm) e sono costituiti essenzialmente da trigliceridi (90-95%), piccole quantità di colesterolo libero ed esterificato, fosfolipidi e proteine; le VLDL, di dimensioni minori (30-80 nm), contengono una notevole quantità di trigliceridi (oltre la metà, in termini percentuali), oltre a colesterolo libero ed esterificato, fosfolipidi e proteine, tutti rappresentati in proporzioni ancora piccole, ma superiori a quelle in cui si trovano nei chilomicroni.

Alle lipoproteine ricche in colesterolo appartengono invece le LDL (Low density lipoproteins, lipoproteine a bassa densità) e le HDL (High density lipoproteins, lipoproteine ad alta densità); nella catena metabolica, tra le VLDL e le LDL, vi sono anche le IDL (Intermediate density lipoproteins, lipoproteine a densità intermedia). Le LDL, di piccole dimensioni (20-25 nm), trasportano soprattutto colesterolo (in termini relativi, 35-45% di esteri e 6-15% di colesterolo libero); le HDL sono le più piccole tra tutte le lipoproteine (solo 8-13 nm), contengono soprattutto proteine (circa 45%) e fosfolipidi (25%), ma anche una certa quantità di colesterolo.

Per ciascuna delle classi maggiori di lipoproteine esistono numerose sottoclassi, alle quali si riconosce attualmente grande importanza, soprattutto per quanto attiene alla loro aterogenicità. Strutturalmente le lipoproteine presentano un core, nucleo centrale costituito da trigliceridi e colesterolo esterificato, e un mantello periferico composto da colesterolo libero, teste polari dei fosfolipidi, proteine (le apolipoproteine o, più semplicemente, apoproteine, presenti in quantità e forme differenti nelle varie classi di lipoproteine; tab. 2). Le proteine rivestono molteplici funzioni: sono infatti elementi strutturali, fattori modulanti attività enzimatiche, ligandi per recettori specifici situati sulla superficie delle cellule.

Quest'ultima funzione rende possibile la captazione, l'internalizzazione e la successiva metabolizzazione delle lipoproteine. Il metabolismo delle lipoproteine comprende una via metabolica esogena e una endogena. Nella via esogena, il colesterolo e i trigliceridi della dieta vengono incorporati nei chilomicroni, che sono assorbiti nel torrente linfatico (v. assorbimento) e da qui passano nel sangue, dove, a livello dei capillari delle cellule adipose, muscolari, renali e neuronali, per l'azione idrolitica della lipoproteinlipasi (LPL), vengono scissi in acidi grassi liberi (ossidati nelle cellule muscolari a scopo energetico, oppure depositati, previa riesterificazione, come trigliceridi nel tessuto adiposo) e nei cosiddetti remnant dei chilomicroni, che vengono captati dal fegato attraverso uno speciale recettore, il recettore LRP (LDL-receptor related protein).

La via endogena ha inizio a livello epatico con la secrezione delle VLDL, che vengono idrolizzate dalla LPL, con formazione di remnant delle VLDL (detti anche IDL), i quali possono essere captati dal fegato attraverso il recettore LRP, oppure ulteriormente delipidati a opera della lipasi epatica o HTGL (Hepatic triglyceride lipase) con trasformazione in LDL. Le LDL vanno incontro o a captazione epatica da parte del recettore LDL, oppure a captazione da parte dei monociti-macrofagi (mediante i recettori scavenger), che, non possedendo un sistema autoregolato, al contrario di quanto avviene per la cellula epatica, accumulano una grande quantità di lipidi trasformandosi in cellule schiumose o foam cells.

Le HDL sono in grado di caricarsi di parte del colesterolo già depositato nelle cellule dei tessuti periferici, per trasferirlo, principalmente attraverso una proteina di trasporto (CETP, Cholesteryl ester transfer protein), alle altre classi di lipoproteine, che lo porteranno poi al fegato. Da questo schema generale del ricambio lipoproteico emerge chiaramente la funzione centrale che in esso svolge il fegato, funzione che risulta ancor più essenziale quando si passi ad analizzare in maggiore dettaglio le principali tappe metaboliche e il ruolo delle singole classi lipoproteiche, delle diverse apoproteine e, infine, dei vari enzimi e dei differenti recettori.

a) Chilomicroni

Circa il 50% del colesterolo di origine alimentare o biliare viene assorbito, mentre gli altri lipidi lo sono in misura proporzionale alle quantità presenti nel lume enterico, con l'eccezione di quelli a catena corta e media, cioè con meno di 12 atomi di carbonio, che passano direttamente nel sangue portale. Durante l'assorbimento di un pasto grasso nella mucosa dell'intestino tenue si formano micelle, costituite da colesterolo libero, acidi grassi liberi e mono- e digliceridi liberatisi in seguito all'azione degli enzimi digestivi. Una volta che le micelle sono penetrate nell'enterocita, il colesterolo viene esterificato e partecipa alla formazione di chilomicroni nativi, che contengono anche altre apoproteine.

Raggiunto il plasma attraverso il dotto toracico, i chilomicroni acquisiscono rapidamente dalle particelle lipoproteiche di altre classi, e in particolare dalle HDL, numerose apoproteine, cedendo in cambio apoA, che è appunto la principale classe di apoproteine delle HDL. A mano a mano che l'idrolisi del core trigliceridico procede, i chilomicroni divengono sempre più piccoli. Quindi, attraverso la rimozione di una parte dei trigliceridi e il rimodellamento della particella residua più piccola, si formano dei remnant dei chilomicroni, che vengono rapidamente captati dal fegato a opera di uno specifico recettore. I remnant dei chilomicroni possono venire captati anche dai recettori presenti sulla superficie di cellule diverse dagli epatociti (per es. macrofagi).

b) VLDL

La secrezione di VLDL avviene a livello epatico ed è influenzata dalla quantità di acidi grassi liberi presenti. Sull'entità della sintesi epatica di trigliceridi a partire dagli acidi grassi può avere una notevole influenza la dieta: così, una dieta ricca in carboidrati, che induce una lipogenesi epatica, può avere quale effetto la secrezione di ben 100 g al giorno di VLDL, mentre una dieta iperlipidica può limitare questa secrezione a soli 25 g (aumentando peraltro la formazione di chilomicroni, che sono invece molto bassi quando vengono assunte diete iperglicidiche). Tra i costituenti assemblati nelle VLDL vi è apoB-100, la cui molecola è sintetizzata nel fegato.

Il fegato secerne numerose e distinte specie di VLDL (e non una singola popolazione di particelle, come si riteneva un tempo); le loro dimensioni e la loro densità variano in rapporto alla quantità di trigliceridi che devono essere trasportati. La rimozione da parte del fegato può avvenire direttamente o indirettamente, previa trasformazione in IDL o in LDL (per le particelle di più piccole dimensioni).

c) LDL

Le LDL sono un prodotto del catabolismo delle VLDL. Normalmente solo il 50% circa delle VLDL è convertito a LDL, e nei soggetti ipertrigliceridemici tale proporzione è ancora più bassa, a causa della rapida captazione epatica di VLDL particolarmente ricche in apoE. Anche tra le LDL si devono distinguere diverse sottoclassi, a seconda della loro composizione che, peraltro, influenza il catabolismo. Le LDL vengono rimosse per circa 1/2-2/3 per via recettoriale epatica, la restante quota attraverso i recettori scavenger. Il sistema recettoriale epatico è ad alta affinità e autoregolato.

Questa caratteristica dipende da una serie di eventi. Nell'uomo, come già detto, il colesterolo ha una doppia origine: esogena (alimentare e biliare) ed endogena (biosintesi, soprattutto a opera delle cellule epatiche). Il recettore rappresenta il mezzo con cui le cellule, epatiche ed extraepatiche, possono approvvigionarsi del colesterolo necessario per il rinnovo delle membrane o per la sintesi di ormoni steroidei (nel caso delle cellule surrenali e gonadiche) o di acidi biliari (a livello dell'epatocita). L'attività recettoriale condiziona i livelli plasmatici di LDL (e quindi di colesterolo), il cui aumento rappresenta uno dei fattori di rischio coronarico, e più in generale cardiovascolare, di maggiore importanza.

Gli effetti negativi, a questo riguardo, di diete ricche in acidi grassi saturi e in colesterolo si esercitano verosimilmente attraverso la soppressione dell'attività recettoriale, e ciò porta a un accumulo nel plasma delle LDL, prodotte anche dalla secrezione epatica stimolata dal colesterolo contenuto negli alimenti.

d) HDL

Le HDL svolgono un ruolo di primo piano nel catabolismo lipoproteico. Esse partecipano ai più importanti processi metabolici, coinvolgono le lipoproteine ricche in trigliceridi (basti pensare, per es., allo scambio di materiali, lipidici e proteici, che avviene con i chilomicroni e le VLDL). Le HDL intervengono anche nel trasporto extracellulare del colesterolo, regolando il flusso dinamico di costituenti lipoproteici che ha luogo continuamente durante la cascata metabolica delle lipoproteine e che si realizza anche grazie all'attività di particolari enzimi.

Queste reazioni complesse servono sia ad avviare il catabolismo lipoproteico sia a rimodellare i prodotti catabolici in nuove forme di lipoproteine stabili. Durante questi cicli, le HDL si formano, vengono degradate e si rigenerano. La formazione avviene parzialmente grazie al loro ruolo di accettori o di donatori tanto di lipidi quanto di proteine. Le HDL sono responsabili del cosiddetto trasporto inverso del colesterolo, che consente la rimozione del colesterolo già depositato nei tessuti periferici, in primo luogo lungo la parete delle arterie, e la sua reintroduzione in circolo, per il successivo trasporto al fegato e la sua ulteriore metabolizzazione. Inoltre, esse rappresentano una fonte di colesterolo per i tessuti endocrini.

Trasporto Inverso del Colesterolo: Il Meccanismo Dettagliato

Questa via metabolica che prevede più fasi: il colesterolo è trasferito dai tessuti periferici verso il fegato dapprima attraverso il sistema linfatico, poi tramite il flusso sanguigno poi. La prima tappa del trasporto inverso del colesterolo consiste nella produzione, da parte dell'intestino e del fegato, di precursori discoidali delle HDL. Vengono così rilasciate molecole precorritrici delle HDL chiamate pre-B-HDL, che incorporano quantità piccolissime di colesterolo e lipidi, soprattutto fosfolipidi.

Nell'intero processo, l'apolipoproteina AI svolge un ruolo chiave, stimolando sia l'attività del trasportatore ABCA1 che quella della LCAT. Il processo di esterificazione mediato da LCAT trasforma quindi le molecole di pre-B-HDL, nella loro forma sferica "matura" α-HDL. La seconda via coinvolge recettori epatici SR-B1 per le HDL ricche in colesterolo esterificato, in assenza di concomitante degradazione della porzione proteica delle HDL, che viene quindi riciclata.

Parte delle HDL e delle ApoA-I viene comunque internalizzata e degradata a livello lisosomiale, sia nelle cellule epatiche che in quelle renali. L'uptake mediato da SR-B1 è reso più efficiente dall'attività della lipasi epatica, capace di rimodellare le HDL idrolizzando i fosfolipidi di superficie e consentendo il flusso del colesterolo esterificato dal core lipoproteico verso la membrana plasmatica (si ipotizza, tra l'altro, che anche l'ApoE sia coinvolta nell'uptake selettivo, poiché topi deficienti per il gene dell'ApoE presentano una riduzione nell'efficacia di questa via).

Il Metabolismo del Colesterolo: Un Equilibrio Delicato

Il metabolismo del colesterolo ha lo scopo di impedire eccessive variazioni, in difetto o in eccesso, dei livelli di questo lipide nell'organismo. Il metabolismo del colesterolo coinvolge più organi. A monte troviamo l'intestino - che assorbe il colesterolo di origine alimentare proveniente dalla digestione dei cibi animali - ed il fegato, organo in grado di sintetizzare importanti quantità di colesterolo a partire dall'aceti-CoA derivato dal metabolismo dei vari nutrienti (carboidrati, proteine ed in particolare grassi).

A fronte di un apporto alimentare di circa 300 mg/die, il corpo di una persona adulta sintetizza ogni giorno circa 600-1000 mg di colesterolo. Ciò significa che l'influenza del colesterolo alimentare sulla colesterolemia totale (quantità di colesterolo nel sangue) è tutto sommato meno rilevante di quanto si possa credere, stimabile mediamente in un 30%. Per questo motivo in alcune persone con il colesterolo alto la dietoterapia, da sola, non riesce a riportare nella norma la colesterolemia; l'organismo di queste persone, infatti, sintetizza quantità eccessive di colesterolo, per cui anche correggendo le abitudini alimentari il colesterolo nel sangue rimane elevato.

Essendo un lipide, il colesterolo è insolubile in ambiente acquoso, quindi non può circolare libero nel sangue. Il colesterolo assorbito dall'intestino viene riversato nel circolo linfatico sotto forma di chilomicroni; si tratta di aggregati lipoproteici formati da un cuore ricco di trigliceridi, fosfolipidi, colesterolo e vitamine liposolubili, circondato da un guscio proteico. A livello delle vene succlavie, i chilomicroni si riversano nel torrente circolatorio in una forma ancora incompleta (chilomicroni nascenti); solo a seguito dell'interazione con altre lipoproteine plasmatiche, in particolare le HDL, i chilomicroni acquisiscono le apoproteine, C-II ed E: le prime sono necessarie per il loro riconoscimento da parte delle cellule, alle quali distribuiscono il proprio contenuto lipidico, mentre le apoproteine E servono al riconoscimento degli stessi a livello epatico.

I chilomicroni residui (detti rimanenze) vengono infatti intercettati dal fegato e rielaborati per la sintesi lipidica endogena. All'interno degli epatociti (le cellule del fegato) i trigliceridi vengono in parte utilizzati come riserva ed in parte degradati a scopo energetico. Il fegato assembla i trigliceridi ed il colesterolo di origine alimentare, derivati dai chilomicroni, con la quota da lui sintetizzata, racchiudendoli all'interno di lipoproteine a bassissima densità (dette VLDL). Similmente ai chilomicroni, queste lipoproteine vengono immesse nel sangue in una forma nascente, si arricchiscono delle apoproteine necessarie (in particolare apo-C-II ed apo-E) e vengono trasportate ai vari tessuti, ai quali cedono il patrimonio trigliceridico diminuendo la propria densità.

Si passa così dalle VLDL (Very Low Density Lipoprotein) alle IDL (Intermediate Density Lipoprotein) e alle LDL (Low Density Lipoprotein, povere di trigliceridi e cariche di colesterolo che trasportano e distribuiscono ai tessuti periferici). Le IDL possono andare in contro a due diversi destini metabolici: essere intercettate dal fegato grazie alla presenza di apo-E, o trasformarsi a loro volta in LDL. Queste ultime distribuiscono il colesterolo alle varie cellule e da esse vengono inglobate.

Soprattutto a livello dei tessuti "avidi di colesterolo" (surreni, testicoli, ovaie, fegato) e in generale nelle varie cellule dell'organismo, esistono specifici recettori per le LDL, capaci di riconoscere le apoproteine B ed E. Il legame LDL - membrana plasmatica della cellula ricevente, avviene per mezzo dell'apo B-100. A tale legame segue l'invaginazione della membrana, con la formazione di una vescicola intracellulare (endosoma); a questo punto le LDL vengono degradate a livello lisosomiale nei vari componenti che le costituiscono: colesterolo libero, acidi grassi, amminoacidi ecc.

L'utilizzo cellulare del colesterolo è mediato da una serie di eventi la cui descrizione esula dai fini di questo articolo; ciò che ci preme sottolineare, in chiave salutistica, è che un alto livello intracellulare di colesterolo blocca sia l'assunzione di nuovo colesterolo dalle LDL che la sua sintesi endogena. In altre parole, se la cellula contiene quantitativi sufficienti di colesterolo, non ne sintetizza altro e non ne assorbe più dalle LDL, che di conseguenza si accumulano in circolo aumentando i livelli di colesterolo nel sangue. Si parla di ipercolesterolemia.

Dal momento che il colesterolo in eccesso può infiltrarsi nelle pareti delle arterie, subendo processi ossidativi ed infiammatori che portano a gravissimi danni per la salute dell'organismo (aterosclerosi e malattie correlate), il corpo umano ha elaborato una strategia difensiva. Il fegato, infatti, sintetizza le HDL (lipoproteine ad alta densità), deputate al trasporto del colesterolo dai tessuti periferici al fegato attuando il cosiddetto trasporto inverso del colesterolo. A livello epatico il colesterolo in eccesso proveniente dalle HDL può essere eliminato attraverso la bile e gli acidi biliari che la costituiscono.

Oltre al fegato, le HDL vengono sintetizzate anche a livello enterico (nell'intestino) e in parte derivano dal catabolismo delle lipoproteine ricche in trigliceridi (chilomicroni e VLDL). Il trasporto inverso del colesterolo è mediato dall'attività delle HDL e consiste essenzialmente nel ritorno al fegato del colesterolo in eccesso presente nel sangue periferico. Le HDL, infatti, rappresentano un'importante riserva di apoproteine: coma anticipato, è proprio grazie all'acquisizione di apoproteine C ed E dalle HDL che chilomicroni e VLDL acquisiscono le proteine necessarie al riconoscimento cellulare ed al loro catabolismo epatico.

Oltre alle apolipoproteine, le HDL cedono anche il colesterolo estratto dalle cellule grazie ad un sistema recettoriale che riconosce l'apoproteina A-1, subito esterificato per mezzo dell'enzima LCAT (plasma lecitin-colesterolo aciltrasferasi). Scaricando il proprio contenuto di colesterolo alle VLDL e alle LDL a livello periferico, ed acquisendo in cambio trigliceridi, le HDL possono accettare nuovo colesterolo cellulare, ed il ciclo ricomincia.

La bile con i suoi acidi biliari, fondamentale per il corretto assorbimento dei grassi a livello intestinale, viene in parte riassorbita ed in parte eliminata con le feci. Esistono dei farmaci, chiamati resine sequestranti gli acidi biliari, che limitano il riassorbimento intestinale degli acidi biliari stimolando la sintesi ex-novo degli stessi; dal momento che tale processo utilizza il colesterolo presente nell'organismo, questi farmaci abbassano la colesterolemia.

Iperlipoproteinemie

La definizione di iperlipoproteinemia è di per sé in qualche modo arbitraria, come lo sono le definizioni che si riferiscono all'aumento di variabili di tipo quantitativo continuo (come, per es., la pressione arteriosa), in quanto la prevalenza delle condizioni indicate con il prefisso iper- è largamente condizionata dal livello scelto per operare la distinzione rispetto ai soggetti con valori considerati normali. La scelta non può essere ovviamente casuale, ma viene in genere operata sulla base del notevole aumento del rischio che si registra a partire da determinati livelli (per es. laddove la curva che definisce il rischio tende a divenire, da lineare, esponenziale).

Gli studi epidemiologici hanno fornito indicazioni numerose e concordi riguardo ai livelli di rischio che si associano ai differenti livelli sierici di colesterolo (sia totale, sia legato alla frazione aterogena delle LDL o a quella protettiva delle HDL), e di trigliceridi. Peraltro, attualmente, anziché parlare di valori soglia oppure di valori limite si tende a considerare il concetto di valore desiderabile. Livelli di colesterolemia inferiori a 200 mg/dl rappresentano il punto d'arrivo di strategie preventive sul piano sia individuale sia, soprattutto, di popolazione.

a) Classificazione

Una classificazione clinica, ed essenzialmente fenotipica, è quella proposta da D.S. Fredrickson et al. (1967; tab. 3) che, però, non differenzia le forme primitive da quelle secondarie e, soprattutto, non considera la diversa eziopatogenesi. Certamente più moderna è la classificazione genotipica (tab. 4), la quale contempla varie forme di iperlipoproteinemie, molte delle quali possono assumere fenotipi diversi, ma per la cui terapia è evidentemente richiesta la precisazione della natura eziologica; si tratta, il più delle volte, di forme su base genetica, peraltro non sempre nota (come è invece il caso per gran parte delle ipercolesterolemie familiari), ma nelle quali i fattori ambientali, e in modo particolare quelli dietetici, svolgono pur sempre un ruolo tutt'altro che trascurabile.

b) Diagnosi e forme cliniche

Nelle iperlipoproteinemie, l'iter diagnostico da adottare prevede: la definizione del fenotipo lipoproteico attraverso l'esecuzione del profilo lipidico completo, comprendente colesterolemia totale (CT), colesterolemia-HDL (C-HDL), trigliceridemia (TG) e colesterolemia-LDL (C-LDL), quest'ultima calcolata per mezzo della formula C-LDL = CT ‒ (C-HDL + TG/5); l'identificazione di eventuali forme secondarie, mediante la determinazione di glicemia (anche dopo carico con glucosio), azotemia, creatininemia, ormoni tiroidei, enzimi epatici, bilirubinemia, amilasi, proteinemia totale e frazioni, esame delle urine; un attento esame clinico, per la ricerca di sintomi e segni di possibili complicanze d'organo dell'arteriosclerosi; un'accurata indagine familiare; la definizione, ove possibile, del genotipo lipoproteico (studi di genetica molecolare, definizione di isoforme apoproteiche ecc.).

La classificazione fenotipica consente unicamente un inquadramento temporaneo della situazione dismetabolica, che oltretutto può variare nel tempo (per es. i tipi IV e V di Fredrickson possono trasformarsi vicendevolmente, e altrettanto può accadere tra fenotipi IIa, IIb e IV). Naturalmente, le forme secondarie sono sensibili alla correzione delle cause sottostanti. L'ipercolesterolemia familiare è, tra tutte le ipercolesterolemie, quella di cui si conoscono meglio i meccanismi, rappresentati nella grande maggioranza dei casi da un difetto genetico che porta alla sintesi di recettori per le LDL non funzionanti; ha caratte...