L'Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran, un farmaco innovativo a base di piccoli RNA (siRNA) noto anche con il nome commerciale Leqvio. Questo farmaco rappresenta una nuova frontiera nel trattamento dell’ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, tra cui le terapie avanzate.
Cos'è e come funziona Inclisiran?
Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.
Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo.
Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare.
Indicazioni terapeutiche di Inclisiran
Lo scorso 3 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran per gli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista. Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.
Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.
Efficacia di Inclisiran
Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue. In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo.
I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran. Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno.
Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.
Modalità di somministrazione e dosaggio
Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi.
La somministrazione andrà effettuata in ospedale sotto la supervisione medica. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.
Colesterolo e Malattie Cardiovascolari
Cinquant’anni di studi clinici hanno evidenziato una correlazione diretta tra colesterolo LDL e malattie cardiovascolari. Con questo termine si intende un gruppo di patologie di cui fanno parte le malattie ischemiche del cuore (come l'infarto acuto del miocardio e l'angina pectoris) e le malattie cerebrovascolari (come l'ictus ischemico ed emorragico).
Secondo l’Istituto Superiore di Sanità le malattie cardiovascolari rappresentano la principale causa di morte nel nostro Paese, essendo responsabili del 44% di tutti i decessi. Si tratta di patologie in gran parte prevenibili in quanto riconoscono, accanto a fattori di rischio non modificabili (età, sesso e familiarità), anche fattori modificabili legati a comportamenti e stili di vita (fumo, alcol, scorretta alimentazione, sedentarietà).
Esistono situazioni in cui, purtroppo, intervenire sullo stile di vita non basta per tenere i livelli di colesterolo sotto controllo e può rendersi necessario un intervento farmacologico.
Il ruolo della proteina PCSK9
Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.
Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference.
Repatha (Evolocumab): Un'alternativa terapeutica
Repatha è un medicinale usato per trattare: pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria (livelli elevati di colesterolo nel sangue, in particolare di “colesterolo LDL” o colesterolo “cattivo”). Primaria significa che la malattia è generalmente dovuta a un'anomalia genetica. L'ipercolesterolemia primaria include l'ipercolesterolemia familiare eterozigote (quando l'anomalia genetica è ereditata da un solo genitore) e l'ipercolesterolemia non familiare (quando l'anomalia genetica compare spontaneamente senza precedenti in famiglia).
Repatha è anche usato per trattare la dislipidemia mista (livelli anormali di grassi nel sangue, inclusi livelli elevati di colesterolo LDL). Repatha deve essere usato insieme a una dieta a basso contenuto di grassi nei seguenti casi: in associazione con una statina (un altro medicinale usato per l'abbassamento del colesterolo) o con una statina e altri medicinali che riducono il livello dei grassi nei pazienti che non rispondono adeguatamente alla dose massima della statina; da solo o in associazione con altri medicinali che abbassano il livello dei grassi in pazienti che non tollerano o non possono assumere le statine; in adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni affetti da “ipercolesterolemia familiare omozigote” (una forma grave di ipercolesterolemia causata da un'anomalia genetica ereditata da entrambi i genitori). Repatha deve essere usato in associazione con altri medicinali che abbassano il livello dei grassi.
Il principio attivo di Repatha, evolocumab, è un anticorpo monoclonale. Evolucumab è stato concepito per legarsi a una proteina chiamata “PCSK9”. Legandosi a PCSK9 e bloccandolo, Repatha impedisce la scissione dei recettori all'interno delle cellule e quindi aumenta il numero di recettori presenti sulla superficie cellulare, dove possono legarsi al colesterolo LDL e rimuoverlo dal flusso sanguigno. Ciò contribuisce a ridurre i livelli di colesterolo nel sangue.
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