Nel corpo umano, la presenza dei lipidi è di fondamentale importanza. Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo. In particolare quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni. Se non lo introduciamo attraverso la dieta il nostro corpo è comunque costretto a produrlo.
A partire dagli anni '60 sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli è maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari. In particolare il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus. In realtà ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé.
Come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine. E' il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo. In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica.
Le nuove frontiere nel trattamento dell'ipercolesterolemia
Inclisiran: Una Rivoluzione nel Controllo del Colesterolo
L’AIFA ha dato il via libera alla rimborsabilità per inclisiran: farmaco a base di piccoli RNA (siRna). Inclisiran rappresenta una nuova frontiera per il trattamento dell’ipercolesterolemia e potrebbe aprire la strada a nuovi approcci terapeutici, tra cui le terapie avanzate.
Si basa sul meccanismo di “RNA silencing” l’innovativo farmaco che ha l’obiettivo di ridurre i livelli di colesterolo LDL (lipoproteine a bassa densità, il cosiddetto “colesterolo cattivo”), principale causa dell’aterosclerosi: la patologia vascolare più diffusa al mondo, responsabile della maggioranza degli eventi coronarici e cerebrovascolari acuti.
Lo scorso 3 ottobre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha dato il via libera alla rimborsabilità di inclisiran (noto anche con il nome commerciale Leqvio) per gli adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dislipidemia mista.
Esistono situazioni in cui, purtroppo, intervenire sullo stile di vita non basta per tenere i livelli di colesterolo sotto controllo e può rendersi necessario un intervento farmacologico. Inclisiran rientra nella classe delle terapie su RNA, in particolar modo dei farmaci che agiscono con il meccanismo di "RNA silencing". Il principio attivo si basa su una piccola molecola di RNA (Small-Interfering RNA, siRNA) che agisce modulando negativamente l’espressione dell’RNA messaggero (mRNA) responsabile della produzione di PCSK9: una proteina coinvolta nel metabolismo del colesterolo.
Inclisiran ha un’elevata affinità per il fegato e agisce direttamente a livello degli epatociti, dove dirige la scomposizione catalitica dell'mRNA di PCSK9 e incrementa l'espressione del recettore LDL-C sulla superficie cellulare.
Come riportato dall’Agenzia europea per i medicinali, che ne ha autorizzato l’immissione in commercio a dicembre del 2020, Inclisiran deve essere usato in associazione a una dieta a basso contenuto di grassi e in associazione a una statina - o in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi per l'LDL-C con la dose massima tollerata di una statina, in pazienti intolleranti o per i quali è controindicato l’uso delle statine.
Inclisiran viene somministrato con due iniezioni all'anno, per via sottocutanea. I risultati degli studi clinici del programma di ricerca ORION (ORION-9, ORION-10,ORION-11), che ha coinvolto oltre 3.600 pazienti trattati con la massima dose tollerata di statine, hanno dimostrato la sicurezza, l’efficacia e la tollerabilità di inclisiran.
Negli adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), con equivalenti di rischio ASCVD e con ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH), inclisiran ha dimostrato una riduzione efficace e sostenuta del colesterolo LDL fino al 52% in più rispetto al placebo con due somministrazioni all’anno. Inoltre, la riduzione del colesterolo LDL ottenuta con inclisiran è stata mantenuta per 17 mesi, con un profilo di sicurezza e tollerabilità simile al placebo.
L'inclisiran è disponibile in un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Leqvio® e prodotta da Novartis®. Per tale medicinale, con la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale del 3 ottobre 2022, è stata approva da AIFA (l'Agenzia Italiana del Farmaco) la rimborsabilità. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".
Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche.
Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra. Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita.
La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle.
Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.
Vantaggi di Inclisiran
- Efficacia: Riduzione dei livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine.
- Somministrazione: Dopo la prima iniezione, le successive sono ogni sei mesi.
- Aderenza terapeutica: Maggiore controllo sull'aderenza terapeutica grazie alla somministrazione in ospedale.
Repatha (Evolocumab)
Repatha è un medicinale usato per trattare: pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria (livelli elevati di colesterolo nel sangue, in particolare di “colesterolo LDL” o colesterolo “cattivo”). Primaria significa che la malattia è generalmente dovuta a un'anomalia genetica. L'ipercolesterolemia primaria include l'ipercolesterolemia familiare eterozigote (quando l'anomalia genetica è ereditata da un solo genitore) e l'ipercolesterolemia non familiare (quando l'anomalia genetica compare spontaneamente senza precedenti in famiglia).
Repatha è anche usato per trattare la dislipidemia mista (livelli anormali di grassi nel sangue, inclusi livelli elevati di colesterolo LDL). Repatha deve essere usato insieme a una dieta a basso contenuto di grassi nei seguenti casi: in associazione con una statina (un altro medicinale usato per l'abbassamento del colesterolo) o con una statina e altri medicinali che riducono il livello dei grassi nei pazienti che non rispondono adeguatamente alla dose massima della statina; da solo o in associazione con altri medicinali che abbassano il livello dei grassi in pazienti che non tollerano o non possono assumere le statine; in adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni affetti da “ipercolesterolemia familiare omozigote” (una forma grave di ipercolesterolemia causata da un'anomalia genetica ereditata da entrambi i genitori). Repatha deve essere usato in associazione con altri medicinali che abbassano il livello dei grassi.
Repatha contiene il principio attivo evolocumab. Il principio attivo di Repatha, evolocumab, è un anticorpo monoclonale. Un anticorpo monoclonale è un anticorpo (un tipo di proteina) studiato per riconoscere una struttura specifica (chiamata antigene) nell'organismo e legarsi a essa.
Evolucumab è stato concepito per legarsi a una proteina chiamata “PCSK9”. Questa proteina si lega ai recettori del colesterolo sulla superficie delle cellule epatiche e fa in modo che tali recettori siano assorbiti e scissi all'interno delle cellule. Questi recettori controllano i livelli ematici di colesterolo, in particolare di colesterolo LDL, rimuovendolo dal flusso sanguigno.
Legandosi a PCSK9 e bloccandolo, Repatha impedisce la scissione dei recettori all'interno delle cellule e quindi aumenta il numero di recettori presenti sulla superficie cellulare, dove possono legarsi al colesterolo LDL e rimuoverlo dal flusso sanguigno. Ciò contribuisce a ridurre i livelli di colesterolo nel sangue.
Prima di iniziare il trattamento con Repatha si devono escludere cause secondarie di ipercolesterolemia e dei livelli anormali di grassi nel sangue. Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica.
Repatha è disponibile sotto forma di soluzione iniettabile in siringa pre-riempita o in penna preriempita (140 mg). L'iniezione viene effettuata sotto la pelle dell'addome, della coscia o della parte superiore dell'omero.
La dose raccomandata per gli adulti con malattia primaria è di 140 mg ogni due settimane o 420 mg (il contenuto di tre siringhe pre-riempite) una volta al mese. Per gli adulti e i bambini di età pari o superiore a 12 anni affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose iniziale raccomandata è di 420 mg una volta al mese. Se dopo 12 settimane di trattamento non è stata ottenuta la risposta desiderata, la dose può essere aumentata fino a 420 mg ogni due settimane. Il paziente può praticarsi l'iniezione di Repatha da solo previa adeguata formazione.
Efficacia di Repatha negli Studi
Per quanto riguarda il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria e della dislipidemia mista, Repatha è stato esaminato in nove studi principali che hanno coinvolto circa 7400 pazienti adulti, inclusi pazienti affetti da malattia familiare eterozigote.
In alcuni studi Repatha è stato somministrato da solo mentre in altri è stato usato in associazione con altri medicinali che abbassano il colesterolo, anche in pazienti che assumevano le dosi massime raccomandate di statine. In alcuni studi Repatha è stato confrontato con placebo (un trattamento fittizio) mentre in altri è stato messo a confronto con un altro medicinale per l'ipercolesterolemia (ezetimibe).
Questi studi hanno riscontrato una riduzione sostanziale dei livelli ematici di colesterolo LDL (dal 60 al 70% circa in più rispetto al placebo e circa il 40% in più rispetto a ezetimibe) dalla settimana 10 alla settimana 12 dello studio e alla fine delle 12 settimane.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati più comuni di Repatha (che possono riguardare fino a 1 persona su 10) sono nasofaringite (infiammazione del naso e della gola), infezione delle alte vie respiratorie (raffreddore), mal di schiena, artralgia (dolore articolare), influenza e nausea.
Tabella Comparativa: Inclisiran vs Repatha
| Caratteristica | Inclisiran (Leqvio) | Repatha (Evolocumab) |
|---|---|---|
| Principio Attivo | siRNA (small-interfering RNA) | Anticorpo monoclonale (Evolocumab) |
| Meccanismo d'Azione | Silenzia l'mRNA di PCSK9 | Blocca la proteina PCSK9 |
| Frequenza di Somministrazione | 2 volte all'anno | Ogni 2 settimane o 1 volta al mese |
| Via di Somministrazione | Iniezione sottocutanea | Iniezione sottocutanea |
| Indicazioni | Ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista | Ipercolesterolemia primaria, dislipidemia mista e ipercolesterolemia familiare omozigote |
Altre strategie per abbassare il colesterolo
- Dieta: Aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica.
- Farmaci: Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato.
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