Scintigrafia per il Tumore alla Prostata: Tutto Quello che Devi Sapere Subito!

Il cancro della prostata è il tumore più frequente negli uomini e viene tendenzialmente diagnosticato a partire dai 50 anni di età. Come per tutti i tipi di tumore, definirne in modo preciso l’estensione è fondamentale: un tumore localizzato per intero all’interno dell’organo che colpisce può, infatti, essere completamente portato via con un intervento chirurgico.

Al contrario, se esce dai confini della parte del corpo interessata o, peggio ancora, si diffonde con metastasi a distanza per esempio attraverso il sangue, bisogna pensare ad altre strategie terapeutiche. Possiamo dunque capire che definire l’estensione del cancro, attraverso affidabili indagini diagnostiche, è una cosa fondamentale.

Nonostante un’elevatissima attenzione sulla selezione dei pazienti e sulla scelta del trattamento migliore per ognuno di essi, le recidive della neoplasia sono frequenti e questo potrebbe essere parzialmente dovuto ad una insufficiente capacità degli esami utilizzati di individuare le forme tumorali non localizzate alla prostata.

Per superare queste possibili limitazioni, alcune tecniche di diagnostica per immagini più recenti potrebbero venirci in aiuto grazie alla loro maggiore capacità di definire l’estensione della malattia. Stiamo parlando della cosiddetta “PSMA PET-CT”: un esame che rileva la presenza dell’antigene di membrana specifico della prostata (PSMA), ossia una proteina che solo le cellule del cancro prostatico esprimono in maniera aumentata.

In altre parole, se viene rilevata una maggiore espressione di questa molecola sulla membrana delle cellule, si tratta con tutta probabilità di tumore alla prostata. Le più recenti evidenze suggeriscono che questa tecnica abbia effettivamente grossi vantaggi, ma i dati si riferiscono per lo più ai casi di tumori recidivanti (quindi malattie già trattate una volta che però poi, per motivi diversi, ritornano).

Il Ruolo della Medicina Nucleare nella Diagnosi del Tumore alla Prostata

Prof. Francesco Ceci, Istituto Europeo di Oncologia: “Le potenzialità della Medicina Nucleare sono enormi e ancora sotto-utilizzate. Il mio obiettivo qui allo IEO è di aumentare la disponibilità di radiofarmaci, e ampliare l’utilizzo della teranostica che ad oggi è impiegata principalmente per la cura dei tumori neuroendocrini.

La medicina nucleare è sempre stata in prima linea nello studio del tumore della prostata, inizialmente con la scintigrafia, impiegata per evidenziare metastasi alle ossa, e poi, con l’avvento della PET-CT, con la PET-Colina, con la quale è possibile valutare non solo una recidiva locale, ma anche eventuali localizzazioni a distanza.

Cos'è la PET con PSMA?

“L’antigene prostatico specifico di membrana (PSMA) è una proteina che si trova a livelli elevati in oltre il 95% dei tumori della prostata - spiega Ceci, uno dei massimi esperti internazionali nello studio del PSMA - Legando piccole molecole al Gallio, dotato di una piccola carica radioattiva, otteniamo un tracciante, rilevabile dall’esame PET, che si posiziona specificamente sulle cellule che contengono PSMA, segnalando la presenza di tumore.

Questo è il principio di funzionamento della PET con PSMA, che ha dimostrato maggiore sensibilità e accuratezza, rispetto alle tecniche convenzionali (TC o scintigrafia ossea), nel localizzare e soprattutto nello “stadiare” il tumore, cioè determinare il suo stato di avanzamento. Allo IEO è stato creato un team multidisciplinare che comprende ricercatori e medici esperti in tutte le discipline che insieme possono farsi carico del paziente che si trova a gestire una diagnosi di cancro alla prostata.

È indubbio che i centri che dispongono di PET con PSMA, migliorano sensibilmente la loro offerta terapeutica. “Questo vantaggio è fondamentale nell’indirizzo ottimale delle terapie. Questo vale ancor di più per IEO, che vanta anche l’eccellenza nella risonanza magnetica, nella radioterapia e nella chirurgia robotica.

Una caratteristica delle cellule tumorali prostatiche è quello di presentare alla loro superficie in grande quantità una particolare proteina, l’Antigene di Membrana Specifico per la Prostata o PSMA; questa sua specificità l’ha resa un bersaglio ideale per localizzare le sedi tumorali e sono stati sviluppati alcuni radiofarmaci marcati con Gallio68 o Fluoro18; questi radiofarmaci presentano alcune differenze tra di loro ma nel complesso l’accuratezza diagnostica appare confrontabile per cui genericamente si parla di PSMA-PET.

Applicazioni della PET-PSMA

La PET-PSMA viene utilizzata principalmente nelle fasi di stadiazione e di ristadiazione. In un recente studio sono stati studiati pazienti con cancro della prostata ad alto rischio sottoponendoli sia alla stadiazione tradizionale sia ad una PET-PSMA. La PET-PSMA ha dimostrato una maggiore accuratezza, un maggior impatto sulla gestione clinica del paziente, un minor numero di risultati dubbi.

La stadiazione iniziale, per valutare la possibile presenza di lesioni a distanza, prevede attualmente l’esecuzione di una TAC e di una scintigrafia ossea; queste metodiche purtroppo sono caratterizzate da una accuratezza non ottimale. La ristadiazione del paziente in genere viene intrapresa in corrispondenza dell’aumento del PSA, il marcatore specifico per il tumore della prostata.

Un’altra possibile applicazione della PET-PSMA è il controllo dell’efficacia della terapia fornendo al medico curante le informazioni necessarie per continuare o cambiare la terapia in corso.

La PET-PSMA, che utilizza radiofarmaci per evidenziare l’Antigene di Membrana Specifico della Prostata (PSMA), è una metodica diagnostica non invasiva e più accurata di quelle comunemente impiegate in fase di stadiazione e ristadiazione del tumore della prostata.

Sulla prestigiosa rivista scientifica The Lancet è uscito un articolo che illustra uno studio volto a capire se la PSMA PET-CT sia effettivamente migliore delle metodiche diagnostiche utilizzate convenzionalmente per capire l’estensione della malattia, che sappiamo essere uno degli elementi chiave per la definizione di un percorso terapeutico adeguato.

In conclusione lo studio su The Lancet sembra suggerire che la PSMA PET-CT sia superiore alla TAC e alla scintigrafia ossea e potrebbe rimpiazzare queste metodiche per valutare l’estensione del tumore negli uomini che devono essere sottoposti a intervento chirurgico o radioterapia. I risultati ottenuti sono molto solidi, tant’è che gli autori suggeriscono che le linee guida esistenti vengano riviste alla luce di queste nuove evidenze.

Limitazioni e Disponibilità

Purtroppo i radiofarmaci PSMA non hanno ancora ottenuto l’autorizzazione all’Immissione al Commercio (AIC) da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e quindi non sono largamente disponibili; sono state però pubblicate su Farmacopea Europea le monografie del Gallio68-PSMA 11 e del 18Fluoro-PSMA 1007 il che consente ad alcuni centri il loro utilizzo, ma spiega anche la scarsa disponibilità di questa metodica.

Teranostica: Diagnosi e Terapia Integrate

Il PSMA può essere però anche un bersaglio terapeutico ed in questo caso di parla di teranostica (o teragnostica), con la quale si intende, in pratica, l’utilizzo della stessa molecola sia per la diagnosi sia per la terapia; nel caso specifico è possibile sostituire l’isotopo “diagnostico” Gallio68 con uno “terapeutico”, ad esempio il Lutezio177 (177Lutezio-PSMA), con il quale irradiare in maniera specifica le cellule tumorali che esprimono il PSMA in una sorta di radioterapia dall’interno.

Un agente diagnostico, dunque, prevede un approccio di teranostica quando è in grado di localizzare una condizione patologica, caratterizzarla sotto il profilo biologico e molecolare ed essere utilizzato come surrogato di un agente terapeutico (la stessa molecola usata per fini diagnostici viene marcata con un radionuclide adeguato per scopi terapeutici).

“Quando parliamo di Teranostica ci riferiamo all’integrazione di imaging diagnostico e intervento terapeutico. In Humanitas terapie basate sul concetto di teranostica vengono già effettuate per la cura dei tumori tiroidei e dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici.

“Per sottoporsi a tale terapia, è necessario che il paziente venga ricoverato in stanze dedicate, schermate secondo la normativa vigente. Il radiofarmaco dispensato, infatti, contiene un’alta carica di radioattività, e per tale motivo non può essere somministrato in normali reparti. La terapia è somministrata per via endovenosa, e si localizza, come preventivamente riscontrato nell’esame PET diagnostico, solamente nelle aree di malattia attiva.

Iter Diagnostico Tradizionale

Solitamente l’iter diagnostico comincia dal medico di medicina generale, che effettua una visita e raccoglie informazioni sulla storia familiare e sulle condizioni generali.

Esplorazione Rettale Digitale

Esame che l’urologo esegue, dopo aver indossato un guanto lubrificato, inserendo un dito attraverso l’ano per palpare la prostata, valutandone le dimensioni e la consistenza, e riscontrare l’eventuale presenza di noduli sospetti. Può essere fastidioso, ma in generale non è doloroso. Di solito, in presenza di tumore, la prostata risulta indurita e ‘nodosa’, mentre in presenza di iperplasia prostatica benigna è ingrossata, soda e liscia.

Test del PSA

Semplice prelievo di sangue che consente di misurare il livello dell'antigene prostatico-specifico (PSA), la proteina secreta dalla prostata che è normalmente presente in minima quantità nel sangue, ma il cui livello tende ad aumentare con l’età, in presenza di infezione urinaria o iperplasia prostatica benigna o di tumore della prostata.

Tuttavia, il test non è sempre di univoca interpretazione anche perché può risultare nella norma nel 30% dei casi nonostante la presenza di tumore della prostata. Allo stato attuale nessun esame può sostituire il test del PSA che continua a rimanere l’esame di primo livello.

Altri fattori che possono influire leggermente sul livello di PSA e, quindi, sull’esito del test sono: un recente rapporto sessuale con eiaculazione; un‘esplorazione digito-rettale; un’ecografia transrettale; manovre urologiche (inserimento di catetere, cistoscopia); minimi traumi causati dall’uso prolungato della bicicletta o della moto.

Ecografia Transrettale (TRUS)

Tecnica di diagnostica per immagini che utilizza gli ultrasuoni per visualizzare le strutture interne di una regione corporea. Si esegue inserendo delicatamente attraverso l’ano una piccola sonda che emette ultrasuoni. Le riflessioni degli ultrasuoni sono convertite in immagini per mezzo di un computer.

Biopsia

Consiste nel prelievo di alcuni campioni di cellule dalla prostata che sono poi inviati al laboratorio di anatomia patologica per l’esame istologico al microscopio. La biopsia si effettua, di solito, se dai primi accertamenti vi sia il sospetto di un tumore.

Si esegue normalmente durante l’ecografia in anestesia locale attraverso un approccio transrettale o transperineale. Nel primo caso l’urologo introduce delicatamente l’ago attraverso il retto fino a raggiungere la prostata; nel secondo caso l’ago viene inserito nella zona cutanea tra i testicoli e l’ano.

Per la conformazione della prostata e per il tipo di tumore, la biopsia potrebbe dare un esito negativo anche in presenza di cellule tumorali. Se la biopsia è negativa, ma dall’esplorazione rettale rimane il sospetto di un tumore, potrebbe essere chiesto di ripetere la biopsia oppure l’esame del PSA a distanza di pochi mesi. Se il PSA risulta aumentato, si deve ripetere la biopsia.

Scintigrafia Ossea

Tecnica di diagnostica per immagini molto sensibile che serve per rilevare la presenza di cellule tumorali nelle ossa. Si esegue nel reparto di medicina nucleare. Dopo l’iniezione di un radiofarmaco in una vena del braccio, è necessario attendere fino a tre ore prima che si possa procedere all’esame.

Il tessuto osseo infiltrato dalle cellule tumorali assorbe più radiofarmaco del tessuto sano, e di conseguenza appare più marcato. Al termine dell’esame si stampa una particolare radiografia dello scheletro. La scintigrafia ossea è in grado di rilevare anche altre malattie dello scheletro. Per tale motivo un esito ‘positivo’ non necessariamente indica la presenza di un tumore.

Tomografia Computerizzata (TC)

Tecnica di diagnostica per immagini che permette di rilevare la presenza di un tumore e di metastasi nella maggior parte degli organi del corpo. È comunemente nota come tomografia assiale computerizzata o TAC, ma l'aggettivo ‘assiale’ è oggi inappropriato, giacché le nuove tecniche di scansione volumetrica consentono di ottenere immagini su più piani e da angolature diverse.

Un computer elabora le immagini così ottenute offrendo il quadro dettagliato del corpo ed eventualmente del tumore (indicando dimensioni e posizione). Per ottenere immagini ancora più chiare si può usare un mezzo di contrasto contenente iodio, che s’inietta in una vena del braccio.

Risonanza Magnetica Multiparametrica (MP-RM)

La MP-MR della prostata rappresenta una particolare tipologia di esame RM, che prevede l’acquisizione di parametri multipli: la valutazione Morfologica della ghiandola prostatica e delle strutture circostanti (sequenze T2), e la valutazione funzionale mediante la Diffusione (mappa della densità delle cellule prostatiche, che aumenta in caso di neoplasia) e la Perfusione (studio con mezzo di contrasto con una mappa della vascolarizzazione della prostata, che aumenta nelle neoplasie).

Per lo studio multiparametrico della prostata con RM è necessaria un’apparecchiatura RM di ultima generazione, operante ad elevata intensità di campo magnetico (almeno 1,5 Tesla), e con una specifica dotazione hardware e software.

Tomografia ad Emissione di Positroni (PET-TC)

È una metodica di medicina nucleare che prevede la somministrazione, per via endovenosa, di un piccola quantità di una sostanza debolmente radioattiva (radiofarmaco) che ci permette di ottenere informazioni importanti sull’attività metabolica del tumore in studio. Nel caso del carcinoma prostatico il radiofarmaco maggiormente utilizzato è la Colina marcata con il C11 o con l’F18; molto promettente è anche l’utilizzo del Ga68-PSMA.

Dopo la somministrazione del radiofarmaco il paziente dovrà stare in una sala d’attesa all’interno del reparto di medicina nucleare. Il periodo tra la somministrazione del radiofarmaco e l’esame dipende dal tipo di radiofarmaco utilizzato, generalmente di circa un’ ora; successivamente il paziente verrà invitato a sdraiarsi sul lettino radiologico per l’acquisizione delle immagini.

Test Aggiuntivi (PCA3, -2proPSA, PHI)

Alcuni test sono stati valutati in studi clinici. Poiché il loro vantaggio rispetto al solo PSA sul singolo paziente è risultato complessivamente limitato, ad oggi non sono entrati nella routine clinica.

PCA3: test che si effettua sulle urine prelevate dopo massaggio prostatico. La sua utilizzazione riguarda l’indicazione a ripetere una biopsia prostatica, dopo una prima negativa, in caso di sospetto persistente di malattia.
-2proPSA e il cosiddetto indice di salute prostatica (PHI): test che si effettua sul sangue e che trova indicazione a decidere se effettuare la biopsia prostatica. Tuttavia l’impatto clinico non è ancora determinato per il beneficio modesto che aggiunge al processo decisionale.

Risonanza Magnetica Whole Body (WBMRI)

L’evoluzione tecnologica nel campo della diagnostica per immagini, consente oggi una corretta stadiazione dei pazienti affetti da carcinoma della prostata ad alto rischio (Gleason Score ≥4+3, PSA ≥ 20 ng/ml o ≥cT3) garantendo una appropriata indicazione terapeutica. In questa categoria di pazienti la Risonanza Magnetica Whole Body (WBMRI), sembra garantire la detezione precoce di metastasi ossee, sede elettiva di diffusione dell’adenocarcinoma prostatico, superando in sensibilità e specificità la scintigrafia ossea e la TC (1) che oggi rappresentano gli esami strumentali previsti dalle linee guida internazionali.

La WBMRI consente, infatti, di poter individuare foci neoplastici metastatici, prima ancora che questi diano alterazioni delle trabecole ossee e divengano quindi evidenti ad altri esami diagnostici, quali TC e scintigrafia, che risultano positivi solo in caso di rimaneggiamento osseo (Figura 1).

Le sequenze T2, T2 STIR, DWI e le mappe ADC consentono di ottenere informazioni morfologiche e funzionali in grado di definire con precisione la stadiazione del paziente sui parametri T, N ed M, sebbene sul comparto linfonodale la PET-colina mantenga una superiorità in termini di specificità (2).

Per quanto ancora preliminari, dati osservazionali mostrano come tra i pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico già stadiati con TC del torace e dell’addome e scintigrafia ossea come pazienti senza metastasi ossee, in più del 10% dei casi è possibile con la WBMRI individuare metastasi ossee e cambiare strategia terapeutica (3). Risulta evidente come la precoce individuazione di metastasi a distanza anticipi la corretta indicazione terapeutica garantendo al paziente outcome più adeguati potendo considerare la malattia come sistemica ab initio.

Nel caso di pazienti oligometastatici, con un numero di metastasi ossee inferiore a 3, è possibile inoltre valutare, in concomitanza al trattamento sistemico (ormonale o antiblastico), la possibilità di un trattamento radioterapico sincrono sulla ghiandola prostatica e sulle singole localizzazioni ossee a scopo ablativo.

La RM multiparametrica risulta inoltre, nei pazienti con malattia localizzata alla pelvi, un insostituibile ausilio nella programmazione e nell’erogazione del trattamento radioterapico.

Il trattamento radioterapico del carcinoma prostatico ad alto rischio consiste nell’utilizzo di radiazioni ionizzanti dirette alla prostata ed ai linfonodi della pelvi (linfonodi iliaci esterni, interni, presacrali, otturatori). La dose di irradiazione a scopo radicale, espressa in Gy, consiste in circa 78-80 Gy sulla prostata e 45-50.4 Gy sui linfonodi con frazionamenti di 1.8-2 Gy a seduta per circa 39-40 sedute complessive, dosi minori se il trattamento è postchirurgico.

La prostata è un organo situato in vicinanza di altri organi definiti a rischio come la vescica, il retto, le anse intestinali e le teste femorali. La definizione dei volumi è, quindi, un passaggio importante per ridurre la tossicità acuta e cronica e questo compito viene svolto dal Radio-Oncologo durante la pianificazione del trattamento con l’individuazione precisa e millimetrica dei volumi target. Un ulteriore vantaggio della RM multiparametrica, è quello di poter individuare i noduli intraprostatici dominanti (DIL), informazione utile per erogare una dose aggiuntiva, detta boost, alla sede di malattia, che esprime caratteristiche di maggiore aggressività rispetto al parenchima prostatico circostante (Figura 2) (4).

Scintigrafia Ossea: Dettagli sull'Esame

Cos'è?

La scintigrafia ossea è un esame di medicina nucleare che permette di studiare l’apparato scheletrico e valutarne il metabolismo. Si effettua mediante l'iniezione endovenosa di un radiofarmaco che si distribuisce nelle ossa in proporzione alla loro attività metabolica. Dopo un’attesa di circa 3 ore, il paziente viene fatto distendere sul lettino di una macchina chiamata Gamma-Camera, che registra le radiazioni emesse dal corpo. Ne risulta un’immagine che riproduce il metabolismo osseo e, di conseguenza, consente di individuare eventuali lesioni presenti, che possono portare all’accumulo del farmaco al loro interno.

L’esame scintigrafico permette, dunque, di diagnosticare tumori benigni o maligni delle ossa, metastasi (cioè lesioni tumorali secondarie determinate da tumori localizzati in altri organi), patologie infiammatorie articolari, infezioni ossee. Può essere utile, inoltre, nel caso di Malattia di Paget e nella valutazione di sospetta amiloidosi cardiaca.

Chi può fare l'esame?

Si tratta di un esame sicuro, che può essere effettuato anche nei bambini, dal momento che la quantità di radiofarmaco iniettata non determina un’irradiazione particolarmente elevata, per cui non sono noti effetti collaterali né reazioni allergiche.

La scintigrafia non deve essere effettuata in gravidanza perché le radiazioni, per quanto in piccole dosi, possono nuocere all’embrione. Per questa ragione, di norma, nelle donne in età fertile l’indagine viene eseguita entro i dieci giorni successivi all’inizio dell'ultima mestruazione, oppure quando il test di gravidanza risulta negativo. Inoltre, dal momento che le sostanze radioattive vengono escrete attraverso il latte materno, nelle donne che allattano l’esame non è indicato se non dopo aver interrotto temporaneamente l’allattamento.

Preparazione all'esame

Per eseguire una scintigrafia ossea non serve una preparazione particolare, non occorre essere a digiuno, né interrompere eventuali terapie in corso. Una buona idratazione, però, può favorire la rapida eliminazione del radiofarmaco e migliorare la qualità dell’immagine. Per questo, dopo la somministrazione del radiofarmaco, che precede di circa tre ore l’esecuzione dell'esame vero e proprio, si consiglia alla paziente di assumere liquidi in abbondanza (acqua).

Prima di eseguire l'indagine, inoltre, occorre rimuovere oggetti metallici che possono modificare la rilevazione delle radiazioni, come collane, spille, orecchini e piercing.

Accompagnamento e guida

Non è necessario farsi accompagnare e alla fine dell'esame si può tranquillamente guidare. Nel caso, però, che il paziente sia claustrofobico e debba ricorrere a una terapia ansiolitica durante l’esame, sarà opportuna la presenza di un accompagnatore che possa guidare l’auto al suo posto.

Per motivi di radioprotezione, è bene non essere accompagnati da persone di età inferiore a 18 anni e donne in gravidanza.

Disagi e rischi

La scintigrafia ossea è una tecnica indolore. L'unico modesto fastidio può essere legato alla puntura dell’ago usato per la somministrazione endovenosa del farmaco. Non c’è da attendersi alcun disagio dalla scintigrafia, né effetti collaterali.

La sostanza radioattiva iniettata è marcata con un radioisotopo a breve emivita e a bassa energia, l’iniezione è sicura, ben tollerata e non esistono descrizioni di gravi allergie o di altre preoccupanti reazioni avverse.

Durata e osservazione

La durata dell’indagine vera e propria è di circa 20 minuti. In questo tempo si chiede alla paziente di stare immobile mentre il dispositivo rivelatore acquisisce le radiazioni emesse dal corpo, che vengono convertite in immagini da un computer. Il radiofarmaco deve essere iniettato circa tre ore prima dell’esame, per dare tempo al tracciante di accumularsi nello scheletro e di localizzarsi in corrispondenza delle eventuali lesioni.

Non è necessario nessun periodo di osservazione dopo l’esame.

Precauzioni post-esame

Al termine della scintigrafia ossea è opportuno osservare alcuni piccoli accorgimenti: innanzitutto, per facilitare l’eliminazione del radiofarmaco, occorre bere abbondantemente e urinare spesso.

Il Ruolo del 68-Gallio PSMA

“Il 68-Gallio PSMA è un radiofarmaco per i tumori della prostata, recentemente descritto in Farmacopea Europea e Humanitas è uno dei centri all’avanguardia nel suo utilizzo. La PET con 68-Gallio PSMA è una metodica che garantisce una maggiore precisione nello studio di questa patologia: il PSMA, infatti, è un antigene di membrana specifico per la prostata, presente in grande quantità sulla superficie delle cellule tumorali della neoplasia prostatica e quindi è un marker ideale per individuare le cellule tumorali attraverso la PET.