Scintigrafia Ossea: La Chiave per Interpretare il Tumore alla Prostata con Precisione Straordinaria

Cenni di Fisiopatologia Ossea

L'osso è un sistema dinamico sensibile agli stimoli meccanici esterni, soggetto a un costante rimodellamento interno, consistente in riassorbimento e formazione di nuovo tessuto. La vascolarizzazione è assicurata dalla membrana periostale che circonda l'osso compatto, eccetto che nelle superfici articolari, e contiene capillari che penetrano la corteccia e giungono fino ai canali midollari.

L'osso è composto per circa il 65% da una fase minerale formata da cristalli di idrossiapatite Ca10(PO4)6(OH)2 e da ioni sodio, magnesio, carbonato e citrato, e per il restante 35% da una fase organica costituita per il 95% da fibre collagene e per il 5% da mucopolisaccaridi. Il cristallo di idrossiapatite in formazione ha una enorme superficie per unità di massa, circa 200-300 m2/mg, ed è circondato da un ampio alone di idratazione.

Quando i cristalli maturano e aumentano di numero l'acqua viene spiazzata e si riduce l'idratazione della massa di osso che li contiene. Gli ioni nello spazio intercellulare possono entrare nell'alone di idratazione e scambiarsi con lo strato di calcio idrato, ioni fosfato e idrossido che si trova sulla superficie del cristallo. La perdita dell'idratazione dei cristalli maturi li rende meno accessibili allo scambio ionico. Circa il 99% del minerale nell'osso compatto si trova nello stato maturo disidratato e quindi poco disponibile per gli scambi con il radiofarmaco iniettato, ad eccezione delle superfici di osso reattivo, risultanti dal processo di riassorbimento osteoclastico.

Scintigrafia Ossea: Una Panoramica

La scintigrafia ossea è una delle metodiche di imaging medico nucleare più comunemente utilizzate. Essa sfrutta la caratteristica di alcuni radiofarmaci di concentrarsi nell'osso in modo proporzionale alla vascolarizzazione e alla attività osteoblastica. Permette, quindi, di valutare il grado di attività metabolica dello scheletro e di riconoscere qualsiasi lesione che provochi un'alterazione distrettuale del turnover metabolico dell'osso.

Ha il pregio di permettere l'esplorazione contemporanea di tutti i distretti scheletrici, in breve tempo, con bassa irradiazione e con elevata sensibilità diagnostica. Altri vantaggi non trascurabili sono la semplicità di esecuzione, la non invasività e il basso costo.

Preparazione del Paziente

Il paziente viene quindi idratato per os o e.v. ed è istruito ad urinare frequentemente, al fine di ridurre il tempo di permanenza del radiofarmaco in vescica.

Acquisizione delle Immagini

Per ottenere la massima qualità delle immagini è essenziale acquisirle non prima di 2-3 ore dalla somministrazione del radiofarmaco perchè in tal modo si permette la massima concentrazione dello medesimo nell'osso e la contemporanea riduzione, a livelli ottimali, della radioattività in circolo e nei tessuti molli ("fondo").

Tecniche di Acquisizione

Scintigrafia Total Body: Consiste nell'acquisizione delle immagini dell'intero apparato scheletrico per mezzo di una scansione del paziente nelle proiezioni anteriore e posteriore dopo 2-3 ore dall'iniezione, eventualmente seguita dall'acquisizione di immagini in dettaglio nelle proiezioni opportune.
Scintigrafia Ossea Distrettuale: Consiste nell'acquisizione di immagini planari, in più proiezioni, relative ad un solo distretto scheletrico.
Tomoscintigrafia Ossea (SPECT): Consiste nell'acquisizione di immagini tomografiche relative ad uno o più distretti scheletrici, mediante l'impiego di una gamma camera tomografica. Tale metodica, pur non migliorando la risoluzione spaziale, aumenta il contrasto delle immagini, facilitando il riconoscimento e la localizzazione di eventuali lesioni, specie se interessanti la colonna vertebrale o le grosse articolazioni (spalla, anca, ginocchio).
Scintigrafia Ossea Trifasica:
1. Prima fase (perfusoria): contemporaneamente alla somministrazione del radiofarmaco viene acquisita una serie di immagini sequenziali, per evidenziare il primo transito del radiofarmaco nel distretto esplorato.
2. Terza fase (tardiva): 2-3 ore dopo l'iniezione si acquisisce l'abituale scintigrafia corporea totale o distrettuale.

Interpretazione delle Immagini

L'indagine fornisce la mappa della distribuzione del radiofarmaco nello scheletro evidenziando il grado di attività osteoblastica dei vari distretti scheletrici, per mezzo di variazioni cromatiche proporzionali alla radioattività regionale. Presenta elevata sensibilità diagnostica essendo in grado di riconoscere alterazioni del metabolismo osseo distrettuale in fase pre-radiologica. Infatti, perchè una lesione ossea possa essere evidenziata con un esame radiologico tradizionale, è necessaria una riduzione del contenuto di calcio superiore al 35-40%, mentre perchè sia evidenziabile con un esame scintigrafico, è sufficiente una modesta variazione.

E` però evidente che la metodica è poco specifica, poichè qualunque patologia in grado di indurre un aumento dell'attività osteoblastica provoca un'iperconcentrazione del radiofarmaco.

L'indagine è priva di significativi effetti collaterali e risulta ben tollerata da pazienti di qualunque età. L'effettuazione prevede una semplice iniezione e.v.; il radiofarmaco comunemente utilizzato (MDP o altri difosfonati) nei molti anni di impiego clinico ha presentato solamente sporadici casi di reazioni allergiche, generalmente limitati a rash cutaneo prurito e febbre. La dose di irradiazione ricevuta dall'osso e dal midollo osseo è bassa.

Indicazioni Cliniche

La scintigrafia ossea è indicata per:

Valutazione di neoplasie primitive dell'osso (es. Osteosarcoma, Condrosarcoma, Sarcoma di Ewing).
Diagnosi di malattia infiammatoria scheletrica (es. Osteomielite).
Studio della perfusione e della vitalità ossea.
Ricerca di fratture occulte, non dimostrabili radiologicamente.

Radiofarmaci Impiegati

La scintigrafia scheletrica viene utilizzata da più di 30 anni. Per lo studio dell'apparato scheletrico vengono utilizzati i Polifosfati marcati con 99mTc, che possono presentare o il legame inorganico (P-O-P) o il legame organico (P-C-P). I primi ad essere utilizzati sono stati gli inorganici, come il pirofosfato, che sono oggi raramente impiegati per lo studio dello scheletro. Il pirofosfato, poichè presenta il maggior tropismo verso i tessuti necrotici, può venire impiegato nella diagnosi di infarto miocardico acuto.

Attualmente i difosfonati organici rappresentano i radiofarmaci più largamente utilizzati per lo studio scintigrafico dell'osso, in ragione della loro efficacia, economia, dosimetria e facile disponibilità, la mancanza di significativo legame con i globuli rossi. I kit di preparazione contengono agenti stabilizzanti (antiossidanti come l'acido ascorbico o gentisiaco) che prevengono l'ossidazione dello stagno. Quando immesso nel kit di preparazione, il 99mTc pertecnetato viene ridotto dallo stagno dalla valenza +7 a +4 potendo così legarsi al difosfonato.

Nel soggetto normale circa il 50% del difosfonato iniettato si lega allo scheletro e la restante parte viene eliminata per via urinaria nelle prime 5-6 ore. Il miglior rapporto tra l'attività ossea e l'attività nei tessuti molli si ottiene circa 3 ore dopo l'iniezione. Tale tempo può risultare più lungo, in caso di ridotta funzione renale.

Il principale meccanismo di legame dei fosfati sull'osso è il chemioadsorbimento che avviene per mezzo di legami chimici nelle regioni di flessione e di dislocazione sulla superficie dei cristalli di idrossiapatite. Lo stagno e il 99mTc vengono idrolizzati e si legano all'osso o separatamente o assieme sotto forma di idrossido di stagno e diossido di tecnezio.

Le grandi superfici di idrossiapatite idratata, presenti ad esempio nei centri di crescita o nelle lesioni ossee metabolicamente attive, permettono un maggiore chemioadsorbimento e quindi mostrano maggiore capacità di concentrare il radiofarmaco.

Fattori che Influenzano la Captazione

Attività metabolica: Il fattore più importante. La fissazione è proporzionale al grado di tournover osseo.
Flusso ematico: Indispensabile per la veicolazione del radiofarmaco. La captazione è ridotta nelle regioni ipoperfuse. In caso di aumento patologico del flusso sanguigno, la captazione aumenta ma non in misura proporzionale: ad esempio, un flusso aumentato di 3-4 volte il normale, provoca una captazione del 30-40% in più.
Tono simpatico: Agisce sul flusso capillare distrettuale.

Aspetti Normali e Varianti

Indispensabile condizione di normalità è la simmetria. Aree fisiologicamente sedi di maggiore rimaneggiamento (come ad esempio le articolazioni sternoclaveari o la sincondrosi sacro-iliaca) appaiono normalmente più "attive". La visualizzazione dei reni è normale se non sono trascorse più di 4 ore dalla iniezione. Aree di inserzione muscolare (specie in soggetti con masse muscolari sviluppate), o articolazioni sottoposte a maggior carico (come l'articolazione scapolo-omerale relativa all'arto dominante), possono apparire ipercaptanti.

Scintigrafia Ossea nel Tumore alla Prostata

La scintigrafia ossea è molto più sensibile della radiografia per individuare le metastasi (RX negativo nel 30-50% dei pazienti con scintigrafia positiva) e si stima attorno al 5% il numero dei falsi negativi, generalmente affetti da mieloma multiplo, cancro della tiroide, alcuni tumori anaplastici o da lesioni metastatiche puramente litiche, senza una reazione perifocale reattiva. Di più difficile interpretazione è la lesione solitaria, che è maligna nel 50% dei pazienti con neoplasia conosciuta. Sul cranio è maligna nel 20% dei casi, negli altri si tratta molto spesso di piccoli residui cartilaginei in corrispondenza delle suture.

In caso di metastasi o di focolaio neoplastico non osteogenico, attorno alla neoplasia, che può contenere zone di necrosi, si sviluppa generalmente un aumentata attività osteoblastica reattiva che provoca l'iperconcentrazione del radiofarmaco. Raramente tale reazione può essere assente, come nel caso di pazienti molto defedati o in forme indifferenziate a rapida evoluzione.

Super Scan

Un quadro particolare di malattia metastatica è il "Super scan" o beautiful bone scan che può essere la conseguenza di una diffusa micrometastatizzazione, più frequentemente osservata in caso di carcinoma prostatico e possibile, anche se più raro, nel cancro della mammella, del polmone, della vescica e nel linfoma. Consiste in una scintigrafia ossea con aumentato contrasto tra osso e tessuti molli, che presentano assenza pressochè totale di radioattività, associata alla mancata visualizzazione dei reni.

Solitamente l'ipercaptazione ossea non interessa la calotta cranica e le ossa lunghe, caratteristica che può distinguere l'ipercaptazione diffusa da micrometastatizzazione da quella possibile in alcune malattie metaboliche, quali l'iperparatiroidismo, l'osteomalacia, la fibrodisplasia, nelle quali l'ipercaptazione può interessare tutti i segmenti scheletrici.

Valutazione della Risposta alla Terapia

La scintigrafia ossea viene anche usata per valutare la risposta alla terapia. L'aumento del numero, delle dimensioni o del grado di attività delle lesioni sono segni di progressione della malattia, mentre, in caso di terapia efficace, si osserva una riduzione dei segni o un quadro invariato. In rari casi in risposta ad un trattamento efficace si osserva un aumento di attività delle lesioni (Flare phenomenon). Ciò è dovuto a aumentato flusso sanguigno causato dalla risposta infiammatoria e dall'aumentato turnover dell'osso nuovo. Tali segni scompaiono entro 3 mesi.

Neoplasie Benigne

Non si può distinguere una forma benigna da una maligna sulla base dei segni scintigrafici. La lesione benigna spesso appare solo poco più captante dell'osso circostante, mentre la lesione maligna spesso mostra una intensa captazione; tuttavia l'intensità della lesione non può predire il risultato istopatologico. Tumori ossei benigni come l'osteoma osteoide o il tumore a cellule giganti possono mostrare una captazione intensa come o più di una lesione maligna o metastatica.

Altre tecniche di imaging

Oggi, grazie ai progressi della tecnologia, esistono tecniche diagnostiche di imaging più sensibili come la risonanza magnetica whole body e la PET-PSMA. In particolare, la PET-PSMA consente di identificare con maggiore precisione e risoluzione anche lesioni metastatiche di piccole dimensioni.

Tabella Riassuntiva dei Radiofarmaci Più Utilizzati

Radiofarmaco	Meccanismo di Azione	Indicazioni Principali
MDP (Metilene Difosfonato)	Chemioadsorbimento sulla superficie dell'osso	Scintigrafia ossea total body, rilevamento di metastasi ossee
HMDP (Idrossimetilene Difosfonato)	Simile a MDP	Scintigrafia ossea, imaging di lesioni scheletriche
Pirofosfato	Tromismo verso tessuti necrotici	Diagnosi di infarto miocardico acuto