Pastiglia Combinata per Pressione Alta e Colesterolo: La Soluzione Definitiva per il Tuo Cuore

L’efficacia delle statine, degli antipertensivi e degli antiaggreganti nella prevenzione delle patologie cardiovascolari è stata ampiamente dimostrata in numerosi trial randomizzati. In un certo senso, il dibattito sul trattamento universale ha messo in ombra l'aspetto della proposta che potrebbe essere più consequenziale: l'uso di una pillola combinata a dose fissa per somministrare terapie preventive invece di singole pillole. Le pillole combinate a dose fissa sono ampiamente accettate nella gestione di altre condizioni, come l'infezione da HIV e l'epatite C. I probabili benefici includono la riduzione delle barriere alla prescrizione da parte dei medici e una migliore aderenza del paziente.

Già nel 2001, in occasione di un meeting organizzato dall'OMS con l’obiettivo di migliorare la prevenzione cardiovascolare nei paesi economicamente più svantaggiati, Richard Peto e i suoi collaboratori proponevano di utilizzare una combinazione di terapie farmacologiche a dose fissa per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari, asserendo tra l’altro che: «l'uso di più farmaci potrebbe essere più accettabile se fossero combinati in un'unica pillola contenente tutte e quattro le categorie di farmaci, ad esempio aspirina, beta-bloccante, inibitore, statina assunti una volta un giorno. L'uso di una singola pillola potrebbe incoraggiare i pazienti ad aderire al trattamento e ridurre seriamente il costo dei farmaci».

Concentrarsi sulla prevenzione secondaria ovvia alla preoccupazione di somministrare farmaci a persone che non ne hanno bisogno, perché tutti coloro che hanno una malattia cardiovascolare accertata necessitano di cure mediche. Semmai, potrebbe esserci il rischio di sottomedicazione, a causa dell'impossibilità di regolare i singoli componenti della polipillola. Il fatto che le pillole combinate a dose fissa possano portare a un controllo più scarso dei fattori di rischio è stato affrontato da diversi studi randomizzati per la prevenzione secondaria. Questi studi mostrano un controllo dei fattori di rischio simile o addirittura migliorato nei pazienti trattati con una polipillola rispetto alle cure abituali.

Ci sono anche prove solide che le pillole combinate abbiano un profilo di effetti collaterali accettabile. Gli studi svolti in passato per esaminare l'effetto delle polipillole sugli esiti cardiovascolari erano spesso sottodimensionati. Questa lacuna di prove viene affrontata dallo studio SECURE (Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the Elderly), riportato nell'articolo del NEJM citato sopra. Un insieme di convincenti evidenze supporta ora l'efficacia della polipillola nel ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari in molteplici contesti clinici. In particolare, il beneficio osservato nello studio SECURE si è verificato nonostante gli alti tassi di utilizzo di terapie evidence-based nel gruppo delle cure abituali.

Una maggiore frequenza di aderenza riportata dai pazienti è stata osservata nel gruppo della polipillola rispetto al gruppo delle cure abituali, un risultato che rispecchia quello dei primi studi di prevenzione secondaria della polipillola. Forse quella maggiore aderenza ha contribuito a (o è stata associata a) miglioramento nei livelli di fattori di rischio non misurati. Più pazienti ricevevano statine ad alta intensità nel gruppo polipillola, rispetto al gruppo di trattamento abituale; il che solleva la possibilità che le statine abbiano avuto un ruolo sui benefici del colesterolo non LDL.

Una caratteristica distintiva del disegno del trial SECURE è stata la disponibilità di numerose diverse formulazioni della polipillola. I medici possono scegliere tra due dosi di atorvastatina e tre dosi di ramipril (cioè sei versioni della polipillola). È stato incoraggiato un aggiustamento della dose di ramipril. Questa flessibilità affronta una delle potenziali preoccupazioni relative all'uso di pillole combinate a dose fissa come prevenzione secondaria.

Studi di implementazione futuri possono guidare le decisioni su come bilanciare la semplicità della strategia originale della polipillola con la massima flessibilità per medici e pazienti. Ora sappiamo che l'uso di pillole combinate a dose fissa per la prevenzione cardiovascolare è sicuro e promuove un maggiore uso di farmaci conformi alle linee guida. Tuttavia, un numero crescente di prove indica che le polipillole portano effettivamente a risultati migliori rispetto alle cure usuali in molteplici contesti clinici.

Tuttavia, lo strumento che hanno proposto è una strategia sicura ed efficace per fornire le terapie cardiovascolari indicate, che merita un ruolo nella pratica clinica. Per portare avanti la polipillola saranno probabilmente necessari partenariati pubblici e privati, come esemplificato dal processo SECURE.

Nuovi Approcci Terapeutici

La maggior parte dei pazienti con ipertensione ricevono un trattamento in monodose, ma spesso con scarso controllo della pressione arteriosa, rendendo così necessaria una polisomministrazione di farmaci nell’arco delle giornata. Per questo Clara K. Chow dell'Università di Sydney e colleghi hanno valutato l'efficacia e la tollerabilità della terapia combinata con irbesartan 37,5 mg, amlodipina 1,25 mg, idroclorotiazide 6,25 mg e 12,5 mg atenololo - che sono stati inclusi in una sola capsula ("quadpill") per il trattamento iniziale della pressione sanguigna in uno studio caso-controllo crossover contro placebo che ha coinvolto 21 soggetti.

Si è così evidenziato che la pressione sanguigna sistolica nell’arco di 24 ore era più bassa di 18,7 mm Hg e la pressione diastolica era più bassa di 14,2 millimetri Hg durante il periodo in cui veniva assunta la 'quadpill' rispetto a quanto avveniva durante il periodo di assunzione di un placebo. Tutti i pazienti trattati con la quadpill hanno raggiunto in ambulatorio valori della pressione arteriosa al di sotto di 140/90 mm Hg, rispetto a solo un terzo dei pazienti trattati con placebo. Non ci sono stati eventi avversi gravi, e nessun paziente ha presentato uno degli eventi avversi pre-specificati.

Secondo due studi pubblicati sul New England Journal of Medicine e sul Lancet, il farmaco sperimentale obicetrapib, un inibitore selettivo della proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP), ha dimostrato di ridurre in modo sicuro ed efficace il colesterolo LDL, sia in monoterapia che in combinazione con ezetimibe in pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote o malattia aterosclerotica cardiovascolare già trattati con la massima dose tollerata di terapie ipolipemizzanti.

Obicetrapib si distingue perché, oltre a non aver mostrato effetti avversi significativi nei trial, è stato il più efficace nel ridurre il colesterolo LDL. Efficacia e tollerabilità sono state valutate nel trial BROADWAY, che ha mostrato una riduzione media del colesterolo LDL pari al 29,9% rispetto al basale. Nello studio TANDEM, la combinazione di obicetrapib con ezetimibe ha ridotto il colesterolo LDL del 48,6% rispetto al placebo.

L’attenzione crescente verso la terapia di combinazione riflette un cambiamento nel modo di trattare le dislipidemie. Fino a poco tempo fa, l’approccio prevedeva di iniziare con una monoterapia a basso dosaggio e di incrementare gradualmente la dose o aggiungere un secondo farmaco. La combinazione precoce, invece, sembra essere una strategia più efficace per raggiungere rapidamente i target di colesterolo LDL.

CoAprovel: Un Esempio di Associazione per l'Ipertensione

CoAprovel è un'associazione di due sostanze attive: irbesartan e idroclorotiazide. L'irbesartan appartiene ad un gruppo di farmaci conosciuti come antagonisti dei recettori dell'angiotensina-II. L'idroclorotiazide appartiene ad un gruppo di medicinali (cosiddetti diuretici tiazidici) che determinano una aumentata produzione di urina con conseguente abbassamento della pressione arteriosa. I due principi attivi di CoAprovel agiscono insieme determinando un abbassamento dei valori pressori che è maggiore di quello provocato dai singoli farmaci somministrati singolarmente.

Il medico può controllare la sua funzionalità renale, la pressione del sangue, e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari. CoAprovel non è raccomandato all'inizio della gravidanza e non deve essere assunto se lei è in stato di gravidanza da più di 3 mesi, poiché può causare gravi danni al bambino se preso in questo periodo. Inoltre, informi il suo medico: se segue una dieta a basso contenuto di sale, se ha sintomi come sete eccessiva, bocca secca, debolezza generale, sonnolenza, dolore muscolare o crampi, nausea, vomito, o un battito cardiaco eccessivamente veloce che possono indicare un effetto eccessivo dell'idroclorotiazide (contenuta in CoAprovel), se ha notato un aumento, più veloce del normale, della sensibilità della pelle al sole con sintomi di scottatura solare (come arrossamento, prurito, gonfiore, eruzione cutanea) se deve essere sottoposto ad un intervento chirurgico o prendere anestetici se si verifica alterazione della vista o dolore in uno o entrambi gli occhi mentre sta prendendo CoAprovel. Questo potrebbe essere un segnale che si stia manifestando il glaucoma, innalzamento della pressione dell'occhio.

Interazioni e Precauzioni

Farmaci diuretici come l'idroclorotiazide contenuta in CoAprovel possono avere un effetto su altri medicinali. Le preparazioni che contengono il litio non devono essere prese insieme a CoAprovel, se non sotto stretto controllo medico. Il medico potrebbe ritenere necessario modificare la dose e / o prendere altre precauzioni.

Effetti Indesiderati

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Alcuni di questi effetti possono essere gravi e possono richiedere l'intervento del medico. Nei pazienti in trattamento con irbesartan sono stati riportati rari casi di reazioni allergiche della pelle (rash, orticaria) così come gonfiore localizzato al viso, alle labbra e/o alla lingua. Se lei ha qualcuno dei suddetti sintomi o se ha difficoltà a respirare, smetta di prendere CoAprovel e contatti immediatamente il medico.

Farmacologia Clinica delle Terapie di Associazione

L’ipercolesterolemia e l’ipertensione rappresentano i due principali fattori di rischio modificabili associati alle patologie cardiovascolari. La terapia statinica rappresenta l’opzione terapeutica più consolidata per la cura dei pazienti dislipidemici. La combinazione con ezetimibe rappresenta, ad oggi, la prima linea di intervento farmacologico per il trattamento dell’ipercolesterolemia. Questo approccio è stato dimostrato essere molto valido nel prevenire gli eventi cardiovascolari in almeno tre grandi trial condotti con statine ed ezetimibe, quali lo SHARP, l’IMPROVE-IT e il RACING.

Le conoscenze sui meccanismi coinvolti nel controllo dei livelli pressori hanno permesso l’identificazione di diversi bersagli al fine di ottimizzarne la modulazione farmacologica. Nelle ultime linee guida della Società Europea di Cardiologia si ribadisce che le quattro principali classi di farmaci raccomandate per la prima linea di trattamento dell’ipertensione sono gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), gli antagonisti del recettore dell’angiotensina (ARB), i calcio-antagonisti (CCB) e i diuretici tiazidici e tiazido-simili.

La sinergia tra farmaci cardioprotettivi, peraltro, non riguarda soltanto l’implementazione del controllo di un determinato fattore di rischio ma ha anche importanti ricadute favorevoli in termini di protezione cardiovascolare. Quindi, la combinazione di diversi farmaci cardioprotettivi nella stessa compressa consente una gestione integrata del rischio cardiovascolare.

Terapie di Combinazione per la Riduzione dei Livelli di Colesterolo LDL: Rosuvastatina/Ezetimibe

Il meccanismo d’azione, comune a tutte le statine, si basa sull’inibizione competitiva dell’enzima HMG-CoA riduttasi, tappa limitante della sintesi del colesterolo a livello principalmente epatico. Le statine riducono i livelli di C-LDL del 20-60% in modo dose-dipendente, con diversa potenza ed efficacia. La rosuvastatina è il farmaco più efficace di questa classe poiché riduce il C-LDL di oltre il 50% (55-60% a 40 mg) ad una dose inferiore rispetto alle altre statine. Ezetimibe ha, quindi, come bersaglio farmacologico l’intestino tenue dove andrà ad inibire l’assorbimento di colesterolo ed il suo trasferimento al fegato.

Rosuvastatina ed ezetimibe esercitano, quindi, azioni complementari nella riduzione dei livelli di colesterolo, ovvero l’inibizione della sua biosintesi epatica e del suo assorbimento intestinale, che giustifica appieno il loro utilizzo in associazione. Questa combinazione ha anche dimostrato di ridurre in maniera significativa il rischio di eventi cardiovascolari in relazione alla riduzione del C-LDL sia nei pazienti nefropatici sia con sindrome coronarica acuta. Di vantaggio la combinazione ha portato ad una percentuale più elevata di pazienti con concentrazioni di C-LDL <70 mg/dl ed una minor percentuale di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi.

La "Polypill": Una Semplificazione Terapeutica

Le persone affette da malattie croniche, come malattie cardiache, hanno spesso difficoltà a tenere il passo con le manciate di farmaci necessari per mantenere la loro salute. Per questo è allo studio una potenziale soluzione che potrebbe anche funzionare: una "polypill" ovvero la combinazione di più farmaci diversi.

Un nuovo studio internazionale ha concluso che i pazienti di cuore sono molto più propensi ad assumere regolarmente aspirina e farmaci per il colesterolo e la pressione sanguigna se sono tutti infilati in una sola pillola. Nonostante questo appena la metà delle persone affette da malattie cardiovascolari nei paesi ricchi assume tutti i farmaci raccomandati.

Dopo circa 15 mesi, il numero di pazienti trattati con la polypill risultato aderente alla terapia è stato maggiore dell’86 per cento, a fronte di poco meno del 65 per cento di quelli trattati con i singoli farmaci. Tuttavia la pillola unica presenta, secondo gli autori dello studio, anche alcuni inconvenienti. Cosa fare, ad esempio, in caso di una reazione avversa. In questo caso si ha a che fare con l’identificazione del componente che potrebbe aver innescato un effetto indesiderato.

Farmaco	Meccanismo d'azione	Effetti principali
Statine (e.g., Rosuvastatina)	Inibizione dell'HMG-CoA reduttasi	Riduzione del colesterolo LDL
Ezetimibe	Inibizione dell'assorbimento del colesterolo intestinale	Riduzione del colesterolo LDL
ACE-inibitori (e.g., Ramipril)	Inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina	Abbassamento della pressione arteriosa
Antagonisti del recettore dell'angiotensina (e.g., Irbesartan)	Blocco dei recettori dell'angiotensina II	Abbassamento della pressione arteriosa
Calcio-antagonisti (e.g., Amlodipina)	Blocco dei canali del calcio	Abbassamento della pressione arteriosa
Diuretici tiazidici (e.g., Idroclorotiazide)	Aumento della produzione di urina	Abbassamento della pressione arteriosa