Scopri gli Anticorpi Monoclonali: La Rivoluzione nel Trattamento del Colesterolo Alto

Il colesterolo "cattivo" LDL tende a depositarsi nelle pareti dei vasi sanguigni e a produrre l’arteriosclerosi, ovvero la malattia che prelude allo sviluppo di infarto e ictus. Il colesterolo “buono”, invece aiuta a togliere dalla circolazione quello cattivo e i suoi livelli devono essere alti, superiori ai 40 o 60 mg/dl. E’ come se fosse un farmaco naturale che toglie il colesterolo cattivo circolante nel nostro organismo.

Per molto tempo si è pensato che la principale causa dell’aumento dei livelli di colesterolo fosse una cattiva alimentazione. Non è così. Il colesterolo viene sicuramente introdotto con l’alimentazione ma viene anche prodotto internamente, e tale produzione può superare le esigenze dell’organismo e portare ad un eccesso di colesterolo circolante.

Esiste una ipercolesteromia più generale ed esiste la cosiddetta ipercolesterolemia familiare, che è una vera e propria malattia genetica, trasmessa all’interno delle famiglie, dai genitori alla progenie, e associata a livelli di colesterolo LDL particolarmente alti e ad un rischio elevato di malattia cardiovascolare. Chi ha livelli alti di colesterolo LDL rischia l’ispessimento delle pareti dei vasi arteriosi e la formazione delle placche aterosclerotiche: il colesterolo, infatti, si deposita lungo i vasi e le arterie che invece dovrebbero avere pareti lisce e senza incrostazioni per consentire al sangue di scorrere al meglio ed evitare la formazione di coaguli.

Nessuno, o quasi: il colesterolo è molto insidioso e non dà nessun sintomo. Nelle forme più gravi di ipercolesterolemia compaiono dei segni visibili, cimeli accumuli di colesterolo nelle palpebre o nei tendini, sotto forma di masserelle giallastre e comunque di consistenza molle, ma è già troppo tardi perché significa che si è depositato anche nelle pareti dei vasi.

Per tenere sotto controllo i livelli di colesterolo, bisogna effettuare un primo controllo del profilo lipidico a partire dai 40 anni. Oltre ai nuovi farmaci approvati dall’Agenzia Italiana del Farmaco, il colesterolo viene tenuto sotto controllo somministrando le statine, una terapia che una volta iniziata va portata avanti per tutta la vita. Iniziare prima possibile il trattamento per far scendere ai valori desiderati il colesterolo Ldl. Perché più è basso e meglio è. Il colesterolo "cattivo" è infatti un fattore causale dell'ostruzione dei vasi e della conseguente ischemia.

Nuovi Farmaci: Anticorpi Monoclonali e Inibitori di PCSK9

Questa tipologia di anticorpi monoclonali riduce in modo significativo i livelli di colesterolo cattivo, ma si tratta di farmaci completamente diversi dalle già note statine, che fermano semplicemente la produzione di colesterolo, mentre questi aiutano ad eliminare gli eccessi di colesterolo già presenti nel nostro organismo. I nuovi farmaci saranno riservati a chi soffre di forme più gravi di ipercolesterolemia e non sostituiranno le statine, bensì si aggiungeranno ad esse nella maggior parte dei casi.

Per chi soffre di malattia cardiovascolare aterosclerotica, quindi è classificato ad altissimo rischio, occorre far scendere i valori di Ldl drasticamente, portandoli sotto i 55 milligrammi per decilitro. Questi cali si possono ottenere con strategie varie, che spesso comprendono gli anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9.

Studi Clinici e Risultati

Gli studi Fourier-Ole hanno valutato 6.635 pazienti dallo studio originale (3.355 inizialmente randomizzati ad assumere evolocumab e 3.280 ad assumere placebo) negli Usa e in Europa. Sono stati condotti per valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità del farmaco in adulti con malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente. L'analisi dei dati ha dimostrato che evolocumab ha portato a una riduzione clinicamente significativa e sostenuta dei livelli di colesterolo Ldl, con l'80% dei pazienti che ha raggiunto livelli inferiori a 55 milligrammi per decilitro. Inoltre, la riduzione del 58 per cento dei valori basali del colesterolo LDL è risultata costante nel follow-up a lungo termine di circa 5 anni.

Sono stati complessivamente nove i centri italiani che hanno partecipato allo Studio Fourier-Ole, arruolando un totale di 198 pazienti. "Un aspetto che emerge dallo studio è la totale aderenza dei pazienti alla terapia - sottolinea Piera Angelica Merlini del Dipartimento di Cardiologia dell'Ospedale Niguarda di Milano. Un altro dato che emerge è quello dell'importanza di un inizio precoce della terapia. "Nei pazienti che nei primi trenta mesi avevano ricevuto il trattamento attivo si è registrata una riduzione degli eventi cardiovascolari e della mortalità.

Il colesterolo Ldl è il principale fattore di rischio modificabile per lo sviluppo di malattie cardiovascolari, eppure quasi la metà dei pazienti nel post infarto non raggiunge l'obiettivo delle linee guida che raccomandano livelli di colesterolo Ldl inferiori ai 55 milligrammi per decilitro, inclusi coloro che stanno assumendo statine ad alta intensità. Oltre ai dati di questa ricerca, un'indagine interamente condotta in Italia conferma la possibilità di raggiungere e mantenere nel tempo i livelli target di colesterolo LDL grazie agli inibitori di PCSK9.

"I pazienti hanno presentato una riduzione media dei livelli di colesterolo del 64% che si è mantenuta per tutti i 19 mesi del follow up. Lo studio dimostra che anche in una condizione in cui il paziente autogestisce la terapia i risultati sono altrettanto buoni in termini di elevata efficacia rispetto a quelli degli studi clinici, soprattutto nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare. "Per quanto riguarda l'aderenza alla terapia sappiamo che con altri farmaci, tipicamente con le statine, una larga percentuale di soggetti, fino anche al 50%, abbandonano la terapia a un anno dalla prescrizione - conclude l'esperto. Qui invece siamo di fronte a una classe di farmaci che mostra una persistenza alla terapia elevatissima".

Alirocumab: Una Nuova Opzione Terapeutica

Milano - È da oggi disponibile in Italia il nuovo alirocumab in somministrazione mensile (300 mg), anticorpo monoclonale anti-PCSK9 che riduce in maniera rapida e intensiva i livelli di colesterolo LDL nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto.

Nel paziente a rischio cardiovascolare molto alto la prevenzione secondaria mira ad arrestare la progressione dell’aterosclerosi al fine di prevenire il primo evento acuto cardio-cerebro vascolare (infarto o ictus) o ulteriori eventi nel caso si tratti di pazienti con sindrome coronarica acuta. In questo scenario, alirocumab, attraverso una significativa e rapida riduzione del colesterolo LDL, ha dimostrato di ridurre gli eventi cardiovascolari e la mortalità per tutte le cause.

“Il nuovo alirocumab mensile unisce l’efficacia consolidata del farmaco ad un device che rappresenta una vera e propria innovazione per i pazienti”, spiega Marino Scherillo, Direttore della UOC Cardiologia Interventistica UTIC, Direttore del Dipartimento Cardio Toraco Vascolare, AORN "San Pio" di Benevento. “L’auto-iniettore consente al paziente la somministrazione a casa in assoluta autonomia in soli due step. Un sistema triplo di feedback - visivo, uditivo e tattile - permette al paziente di verificare che la somministrazione della terapia sia avvenuta correttamente.

“In Sanofi siamo spinti da una grande forza innovatrice che ha l’ambizione di sfidare i confini della scienza per portare risposte concrete, in termini di cura e trattamento, ai bisogni di pazienti e caregiver”, ha dichiarato Andrea Rizzi, Country Medical Head, Sanofi General Medicines, Italia. “In area cardio-metabolica, nell’ambito delle dislipidemie, il nostro impegno è al fianco dei pazienti, dei caregiver e della classe medica per tradurre il risultato della ricerca clinica in valore concreto anche nell’ambito della prevenzione degli eventi cardiovascolari, con particolare attenzione ai pazienti a rischio molto alto.

PCSK9 e il Suo Ruolo

PSCK9 è una proteina che favorisce la distruzione del recettore delle LDL-C (vedi Box4). Quindi, più sono alti i livelli di PSCK9, più sono alti i livelli di colesterolo. Sono stati sviluppati e testati clinicamente due anticorpi monoclonali contro PCSK9 che si chiamano evolocumab e alirocumab e sono stati approvati per il trattamento dell’ipercolesterolemia.

Box 4. PCSK9 è una proteina che svolge un ruolo essenziale nel determinare i livelli circolanti di LDL-C, ci spiega il prof. Norata. Infatti, nelle cellule del fegato c’è un recettore che riconosce le LDL, le lega e le porta dentro la cellula. Questo recettore si chiama recettore delle LDL. Più recettore c’è, meno LDL-C abbiamo nel nostro sangue. Insomma, questo recettore è uno spazzino molto efficiente che ci eliminare LDL-C nel sangue. PCSK9 lega il recettore delle LDL e, favorendo la sua distruzione, aumenta i livelli di LDL-C nel sangue.

Il trattamento con anticorpi anti-PCSK9 porta ad una riduzione sostanziale dei livelli plasmatici di colesterolo, che per entrambi gli anticorpi è di circa il 50-60%, e un’importante riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ad esempio). Una strategia ancora più innovativa consiste nell’inibire la sintesi di PCSK9. Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato. Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno. Gli studi clinici hanno mostrato che inclisiran riduce del 50% circa i livelli plasmatici di LDL-C.

Ipercolesterolemia Familiare Omozigote

Un piccolo numero di pazienti che presentano ipercolesterolemia familiare in forma omozigote hanno elevati livelli di LDL-C sin dalla nascita e un rischio molto elevato di andare incontro ad eventi cardiovascolari anche fatali in giovane età. Nella maggior parte dei casi, questi pazienti hanno il recettore delle LDL che non funziona e, quindi, le statine o gli inibitori di PCSK9 hanno un effetto minimo. Per questi pazienti si stava valutando l’efficacia di altri farmaci biologici, come evinacumab, che agiscono su ANGPTL3 e riducono la colesterolemia.

La maggior parte dei pazienti con alti livelli di colesterolo beneficia del trattamento con le statine. D’altra parte, i pazienti che non rispondono alle statine o che sono intolleranti a questo trattamento possono trarre beneficio da questi nuovi farmaci. Dunque, la disponibilità di farmaci con meccanismo d’azione diverso permette di scegliere per ogni paziente una terapia personalizzata anche in base alle sue caratteristiche genetiche, consentendogli di vivere più a lungo in buona salute.

Inclisiran: Una Svolta nella Terapia

Due iniezioni all’anno. Sono quelle che potrebbero essere sufficienti per chi ha la necessità di far calare drasticamente (del 50 per cento) i livelli di colesterolo «cattivo» dal sangue, primo fattore di rischio per le malattie cardiovascolari (causa di oltre 40mila decessi in Italia, nel 2017). è questa la prospettiva che potrebbe diventare realtà quando i «long acting drugs» (farmaci a lunga durata d’azione) per controllare l’ipercolesterolemia arriveranno sul mercato. Un momento che potrebbe non essere così lontano, in ragione dei nuovi dati di efficacia fatti registrare dalla prima di queste molecole (Inclisiran) in due studi di fase 3 pubblicati sul New England Journal of Medicine.

Portare verso il basso i livelli di colesterolo Ldl - i valori raccomandati vanno da 115 per chi è sano fino a 40, se si è già avuto un infarto o un ictus - è la strategia più efficace per ridurre l’impatto delle malattie cardiovascolari. Al di là del fumo di sigaretta, il principale fattore di rischio che promuove la aterosclerosi è rappresentato dall'accumulo del colesterolo «cattivo» nei vasi sanguigni. Quando si è sani, una dieta ricca di vegetali e povera di grassi e l’attività fisica possono essere sufficienti a proteggerci. Ma una volta che il processo di «indurimento» delle arterie è avanzato, ricorrere ai farmaci è l’unica opportunità per prevenire la complicanza più grave dell’ipercolesterolemia: l’insorgenza degli eventi acuti cardio (infarti) e cerebrovascolari (ictus).

Più che il valore totale del colesterolo, è la quota di quello Ldl a richiedere maggiori attenzioni. Depositandosi nelle arterie, la frazione «cattiva» si accumula e finisce per ostruire il flusso del sangue. Un problema sentito anche in Italia dove, nel 2017, sono stati 47mila i decessi per cause attribuibili a valori di Ldl troppo elevati.

L’«arsenale» terapeutico per ridurre i livelli di colesterolo Ldl annovera diversi rimedi. La base per il trattamento è rappresentata dalle statine: somministrate da sole o in abbinamento con l’ezetimibe. Non sempre, però, la loro assunzione si rivela sufficiente, soprattutto nelle persone ad alto rischio (per familiarità o per precedenti eventi cardiovascolari). L'alternativa, in questi casi, è rappresentata dagli anticorpi monoclonali, assunti tramite iniezioni sottocutanee quindicinali o mensili. Fino a pochi mesi fa, potevano essere prescritti soltanto a chi era affetto da ipercolesterolemia familiare, ma ora l’indicazione è estesa a tutti i pazienti ad alto rischio. A questo armamentario contano di aggiungersi prossimamente farmaci come l’inclisiran.

Nei due studi, la molecola è stata somministrata (per via sottocutanea, in dosi da 300 milligrammi) nel «giorno 1», dopo tre e nove mesi: determinando il dimezzamento dei livelli di colesterolo Ldl, fino a 15 mesi dall’inizio della ricerca. Ma nelle conclusioni del lavoro, i ricercatori spiegano che anche «una iniezione ogni sei mesi (due volte all’anno, ndr) garantirebbe una riduzione del colesterolo Ldl di quasi il 50 per cento». Un vantaggio di non poco conto, che richiederebbe un minor sacrificio ai pazienti (non più chiamati ad assumere un farmaco con maggiore frequenza) e di conseguenza migliorerebbe la loro aderenza alle terapie. Non a caso farmaci come l'inclisiran vengono definiti «a lunga durata d'azione».

Inclisiran è un siRna, il primo ipocolesterolemizzante giunto a una fase così avanzata della sperimentazione clinica. Interagendo con l'Rna messaggero (mRna), quello a corta catena (siRna) innesca il «silenziamento» del gene che codifica per l'enzima PCSK9. Compito di quest'ultimo è ridurre il numero di recettori che legano le lipoproteine a bassa densità (Ldl) e favoriscono l'assorbimento della frazione più pericolosa del colesterolo all'interno delle cellule (rimuovendolo dal circolo sanguigno). Al contrario, aumentando il numero di recettori di superficie, molecole come inclisiran favoriscono la rimozione del colesterolo «cattivo» dalle arterie e l'assorbimento a livello epatico.

La Gran Bretagna - nell'ambito di una sperimentazione - ha già deciso di «offrire» l’inclisiran a ventimila cittadini affetti da ipercolesterolemia familiare o ad alto rischio di insorgenza di un nuovo ictus o infarto.

Colesterolo e Terapie Innovative: Sintesi

Anche se le statine (con o senza ezetimibe) rimangono la terapia di prima scelta per il trattamento dell’ipercolesterolemia, in quanto in grado di ridurre in maniera estremamente efficace i valori di colesterolo LDL e del rischio di eventi cardiovascolari, ci sono ancora troppi pazienti che a causa di valori di partenza troppo elevati di colesterolo LDL, o della necessità di raggiungere target ambiziosi, o della comparsa di effetti indesiderati, non sono trattati in maniera appropriata.

Un ulteriore limite della terapia con statine riguarda la frequente comparsa di effetti indesiderati, nello specifico di dolori muscolari, associati o meno a rialzo degli enzimi di danno muscolare (CK o CPK, creatinfosfochinasi) che spesso è responsabile della sospensione della terapia da parte dei pazienti. In aiuto ai pazienti che non riescono a raggiungere gli obiettivi di colesterolo LDL desiderati è disponibile anche un altro farmaco (ezetimibe) quasi sempre associato ad una statina.

Questi nuovi farmaci sono anticorpi monoclonali diretti contro la proteina PCSK9, in soluzione iniettabile, da somministrare per via sottocutanea una volta ogni due settimane. PCSK9 è una proteina espressa prevalentemente nel fegato dove viene sintetizzata e rilasciata in circolo come proteina funzionale in grado di legare il recettore per le LDL e di mediarne la degradazione. Come conseguenza della presenza della proteina PCSK9 il colesterolo LDL circolante non può più essere catturato dal fegato, portando ad un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo LDL ed allo sviluppo delle placche aterosclerotiche.

Trattandosi di farmaci nuovi e relativamente costosi, per il momento la loro rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale è limitata ai pazienti in prevenzione secondaria (che abbiano dunque già presentato un evento cardiovascolare o cerebrovascolare) ai pazienti affetti da diabete mellito (condizione che già di per se rappresenta un importante fattore di rischio cardiovascolare) associato ad almeno un altro fattore di rischio CV (es.

Modificare il proprio stile di vita resta in un certo senso il trattamento di prima linea per abbassare il colesterolo: dieta errata, sedentarietà e fumo rientrano tra i comportamenti che possono causare ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa e disturbi correlati come diabete e obesità. L’alimentazione, però, è in grado di influenzare il colesterolo ematico solo in una piccola percentuale (10-20%).

Negli ultimi anni, stanno emergendo terapie innovative per abbassare il colesterolo. La proteina PCSK9 è anche il bersaglio di un trattamento sperimentale di “base editing”, una versione di CRISPR che non taglia la doppia elica ma è in grado di sostituire singole lettere nel gene di interesse.

Una terza strategia innovativa per ridurre il colesterolo LDL è rappresentata dai farmaci a base di piccoli RNA (siRNA, short interfering RNA), che si basano sul meccanismo dell’RNA interference. In questa classe rientra inclisiran, che ha ricevuto il via libera dell’AIFA nell’ottobre del 2022.

Il nuovo farmaco a RNA, sviluppato dall’azienda Eli Lilly and Company, funziona con lo stesso meccanismo di inclisiran ma silenzia l’espressione dell’RNA messaggero della Lp(a). Lo studio di Fase I aveva lo scopo di testare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di lepodisiran su un totale di 48 persone, divise in 6 gruppi trattati con diverse dosi del farmaco e in un gruppo di controllo trattato con un placebo. Dopo un singola somministrazione, i ricercatori hanno monitorato i pazienti per la comparsa di effetti collaterali e i livelli di Lp(a) nel sangue. I risultati pubblicati su JAMA mostrano che non solo lepodisiran è ben tollerato dai pazienti, ma è anche particolarmente efficace: alle due dosi più alte la riduzione di Lp(a) è maggiore del 94% e soprattutto si mantiene nel tempo. Una riduzione così significativa e a lungo termine dei livelli di Lp(a) non era mai stata osservata fino ad ora con altre terapie ad acidi nucleici.

Altri farmaci a base di siRNA sono in varie fasi di sperimentazione, ma tutti prevedono somministrazioni ravvicinate nel tempo. Pelacarsen e olparisan, che sono già arrivati alla Fase III dei trial, vengono somministrati rispettivamente ogni 12 settimane e una volta al mese. È in corso uno studio di Fase II per confermare i dati di sicurezza ed efficacia su un numero maggiore di pazienti, selezionati con criteri ancora più stringenti.