L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indica che le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello globale. Si stima che nel 2019 siano state responsabili di circa il 31% di tutti i decessi. Tra le molteplici cause, l'ipercolesterolemia, o colesterolo alto, rappresenta un fattore di rischio.
Anche in Italia, il colesterolo alto colpisce il 35% delle persone, ma quasi la metà non sa neanche di averlo perché non lo controlla. In aggiunta a uno stile di vita sano e ai farmaci tradizionali, stanno emergendo sempre di più le terapie avanzate che mirano a correggere l’espressione dei geni alleati del cosiddetto “colesterolo cattivo”.
La lipoproteina(a) o Lp(a) è uno dei sottotipi di lipoproteina responsabile del trasporto del colesterolo nel sistema circolatorio. Si tratta di una lipoproteina a bassa densità (LDL), quello che comunemente definiamo “colesterolo cattivo”. Circa 1.4 miliardi di persone nel mondo hanno livelli elevati di Lp(a). Una quantità eccessiva di LDL può provocare rischi per la salute: nella forma ossidata, si depositano sulla parete delle arterie formando placche aterosclerotiche, un ostacolo meccanico al flusso sanguigno.
Il Ruolo delle Statine e i Limiti
Per quanto riguarda il colesterolo, i farmaci più largamente utilizzati per il controllo dei livelli elevati sono le statine che possono determinare un abbassamento del LDL-C fino al 50-60%. In alcuni casi riduzioni di questa entità non sono sufficienti a ridurre il rischio cardiovascolare in modo importante e parallelamente dosaggi elevati di statine possono determinare dolori muscolari e più raramente tossicità epatica.
Per questo motivo la ricerca farmacologica, negli ultimi anni, ha investito molto sull’identificazione di nuovi target farmacologici, portando allo sviluppo di numerosi farmaci ipocolesterolemizzanti che, grazie a meccanismi d’azione diversi da quello delle statine, possono essere utilizzati in terapie di combinazione.
Inibitori di PCSK9: Un Nuovo Approccio
PSCK9 è una proteina che favorisce la distruzione del recettore delle LDL-C. Quindi, più sono alti i livelli di PSCK9, più sono alti i livelli di colesterolo. Sono stati sviluppati e testati clinicamente due anticorpi monoclonali contro PCSK9 che si chiamano evolocumab e alirocumab e sono stati approvati per il trattamento dell’ipercolesterolemia.
Il trattamento con anticorpi anti-PCSK9 porta ad una riduzione sostanziale dei livelli plasmatici di colesterolo, che per entrambi gli anticorpi è di circa il 50-60%, e un’importante riduzione del rischio di eventi cardiovascolari maggiori (infarto, ad esempio).
Come Funziona PCSK9?
Nelle cellule del fegato c’è un recettore che riconosce le LDL, le lega e le porta dentro la cellula. Questo recettore si chiama recettore delle LDL. Più recettore c’è, meno LDL-C abbiamo nel nostro sangue. Insomma, questo recettore è uno spazzino molto efficiente che ci elimina LDL-C nel sangue. PCSK9 lega il recettore delle LDL e, favorendo la sua distruzione, aumenta i livelli di LDL-C nel sangue.
Inclisiran: Un'Innovativa Strategia di Silenziamento Genico
Una strategia ancora più innovativa consiste nell’inibire la sintesi di PCSK9. Il farmaco (inclisiran) consiste in un piccolo pezzetto di RNA a doppio filamento (siRNA) che degrada l’mRNA di PCSK9 e inibisce la sintesi della proteina nel fegato. Grazie alla sua struttura chimica, inclisiran persiste molto a lungo nell’organismo e consente il controllo dell’ipercolesterolemia con due somministrazioni all’anno.
Gli studi clinici hanno mostrato che inclisiran riduce del 50% circa i livelli plasmatici di LDL-C. In questa classe rientra inclisiran, che ha ricevuto il via libera dell’AIFA nell’ottobre del 2022. Esso, infatti, è stato classificato come farmaco di fascia A, pertanto, il suo costo può essere rimborsato dal Servizio Sanitario Nazionale (SSN). Tali caratteristiche hanno spinto alcuni medici a definire l'inclisiran come una sorta di "vaccino anti-infarto".
Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.
La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle. Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.
Lepodisiran: Ulteriori Progressi nella Terapia con siRNA
Una nuova terapia sperimentale, basata sul meccanismo di “RNA interference”, ha ridotto i livelli di lipoproteina(a), una componente del temuto colesterolo LDL, al di sotto della soglia misurabile. Il nuovo farmaco a RNA, sviluppato dall’azienda Eli Lilly and Company, funziona con lo stesso meccanismo di inclisiran ma silenzia l’espressione dell’RNA messaggero della Lp(a).
I risultati pubblicati su JAMA mostrano che non solo lepodisiran è ben tollerato dai pazienti, ma è anche particolarmente efficace: alle due dosi più alte la riduzione di Lp(a) è maggiore del 94% e soprattutto si mantiene nel tempo. Una riduzione così significativa e a lungo termine dei livelli di Lp(a) non era mai stata osservata fino ad ora con altre terapie ad acidi nucleici.
Terapie Personalizzate e Benefici per i Pazienti
La maggior parte dei pazienti con alti livelli di colesterolo beneficia del trattamento con le statine. D’altra parte, i pazienti che non rispondono alle statine o che sono intolleranti a questo trattamento possono trarre beneficio da questi nuovi farmaci. Dunque, la disponibilità di farmaci con meccanismo d’azione diverso permette di scegliere per ogni paziente una terapia personalizzata anche in base alle sue caratteristiche genetiche, consentendogli di vivere più a lungo in buona salute.
Tabella: Confronto tra le Terapie Ipocolesterolemizzanti
| Farmaco | Meccanismo d'Azione | Riduzione LDL-C | Somministrazione |
|---|---|---|---|
| Statine | Inibizione HMG-CoA reduttasi | 50-60% | Quotidiana (orale) |
| Evolocumab e Alirocumab | Inibizione PCSK9 (anticorpi monoclonali) | 50-60% | Bimensile (sottocutanea) |
| Inclisiran | siRNA contro PCSK9 | Circa 50% | Due volte all'anno (sottocutanea) |
| Lepodisiran | siRNA contro Lp(a) | >94% (Lp(a)) | In sperimentazione |
Conclusioni
L'avvento di farmaci monoclonali e terapie innovative come inclisiran e lepodisiran rappresenta una svolta nel trattamento dell'ipercolesterolemia e nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. Questi approcci terapeutici offrono nuove speranze per i pazienti che non rispondono adeguatamente alle statine o che necessitano di un controllo più efficace dei livelli di colesterolo LDL e Lp(a).
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