I livelli di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) rimangono ad oggi il miglior descrittore di rischio di eventi cardiovascolari (CV) maggiori (morte, ictus ed infarto miocardico [IM]). Tale relazione risulta largamente indipendente dal tipo di paziente (pazienti in prevenzione secondaria o soggetti in prevenzione primaria) e da caratteristiche quali età e sesso.
Studi clinici di intervento hanno dimostrato che, indipendentemente dal tipo di paziente ed indipendentemente dal valore basale di C-LDL, la riduzione dei livelli di C-LDL, ottenuti con terapia statinica, correla linearmente con la riduzione del rischio CV. Sulla base di queste evidenze, le linee guida congiunte della Società Europea di Cardiologia e della Società Europea dell’Aterosclerosi hanno identificato, per i pazienti a rischio CV molto elevato (rischio SCORE >10%), un valore target di C-LDL <70 mg/dl.
Più recentemente, le linee guida nord-americane, considerando che nessuno studio clinico di intervento ha mai fissato un valore target da raggiungere e da confrontare, hanno anch’esse raccomandato la riduzione intensiva del C-LDL di oltre il 50% nei soggetti a rischio molto elevato, senza tuttavia fissare un valore target ideale. In ogni caso, entrambe le principali linee guida internazionali hanno posto l’accento sulla necessità di ridurre intensivamente il valore di C-LDL utilizzando statine ad alta efficacia e sulla necessità di ottenere evidenze, da studi clinici in corso, sulle terapie non statiniche di riduzione di C-LDL riguardo agli effetti sugli eventi CV maggiori.
Tuttavia, a fronte delle crescenti evidenze di beneficio clinico e delle raccomandazioni delle linee guida, il numero di pazienti ad elevato rischio CV che raggiunge gli obiettivi terapeutici rimane largamente minoritario, contribuendo a mantenere elevato il rischio residuo dopo eventi CV acuti. Scopo di questa rassegna è quello di esaminare le problematiche legate all’uso delle statine per il controllo lipidico nei pazienti a rischio CV molto elevato ed, in particolare, di focalizzare l’attenzione sugli inibitori di proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), analizzando le caratteristiche innovative di tale classe di farmaci e i dati forniti dalle recenti sperimentazioni cliniche a riguardo.
Il Controllo dei Valori Lipidici nei Pazienti a Rischio Cardiovascolare Molto Elevato
Lo studio PURE7 condotto in diversi continenti, con differenti condizioni socio-economiche, ha dimostrato che l’impiego di statine è largamente sottoutilizzato nei pazienti in prevenzione secondaria, ed anche nei paesi ad elevato sviluppo economico raggiunge solo il 71%. Un recente studio italiano condotto su tutta la penisola in circa 900 pazienti con precedenti eventi ischemici CV, valutati ad una mediana di 17 mesi dall’evento indice, ha riportato che il 91% di essi continua ad assumere statine, confermando i dati della coorte italiana dell’EUROASPIRE, ma solo il 37% dei pazienti non diabetici ed il 44% dei pazienti diabetici raggiunge valori di C-LDL <70 mg/dl.
I motivi del mancato raggiungimento dei target sono molteplici e riguardano aspetti differenti, che vanno dalla sospensione del farmaco al non corretto impiego delle statine attualmente disponibili. L’interruzione della terapia avviene soprattutto nei primi giorni dopo la dimissione ospedaliera ed è legata a diversi fattori, inclusi la presenza di comorbilità, il sesso femminile, l’età avanzata, la mancata effettuazione di procedure di rivascolarizzazione o la dimissione con dosi elevate di statine ed il conseguente sviluppo di effetti collaterali. Questi ultimi conducono spesso il paziente a sospendere o ridurre la dose di statina, essendo noto come il dosaggio delle statine sia strettamente correlato all’insorgenza di effetti collaterali, inclusi le mialgie, l’innalzamento degli enzimi epatici e muscolari e lo sviluppo di diabete, e poco correlato all’efficacia sulla riduzione del C-LDL.
Infatti, il raddoppio delle dosi di statina produce mediamente una riduzione aggiuntiva dei livelli di C-LDL <10%. Da questi dati emerge la necessità di terapie diverse da quella statinica che, con meccanismi d’azione differenti, possano contribuire a portare ai target raccomandati i pazienti ad elevato rischio CV. I farmaci attualmente in sviluppo hanno caratteristiche farmacodinamiche completamente differenti dagli inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi e sono rappresentati dagli oligonucleotidi diretti al blocco della trascrizione dell’mRNA per l’apolipoproteina B (ApoB, mipomersen), dagli inibitori delle proteine microsomiali che trasferiscono i trigliceridi e intervengono nella formazione dell’ApoB a livello epatico ed intestinale (lomitapide) e dagli inibitori di PCSK9 (Tabella 1).
Di questi, il mipomersen non è stato approvato per l’uso in Europa, la lomitapide è stata sviluppata ed è approvata solo per il trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote, mentre gli anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9 rappresentano i farmaci di maggiore interesse ed in fase di sviluppo clinico avanzato per il trattamento dei pazienti ad alto rischio. Il presente articolo sarà specificamente focalizzato sullo sviluppo clinico di quest’ultima classe di farmaci.
Gli Inibitori di PCSK9: Meccanismo d'Azione
Gli inibitori di PCSK9 interferiscono con il ricircolo dei recettori delle LDL (LDLR) aumentando la loro espressione sulla superficie cellulare degli epatociti con conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL. In condizioni fisiologiche il LDLR presenta nella sua conformazione un dominio per l’ApoB che consente il legame con il C-LDL e l’internalizzazione del complesso LDL/LDLR il quale viene inglobato in una vescicola rivestita da clatrina che viene ad essere dissociata all’interno degli endosomi per la presenza di un ambiente acido.
La dissociazione lascia libero il LDLR di tornare sulla superficie cellulare con un meccanismo di ricircolo, mentre il C-LDL libero viene trasportato ai lisosomi dove viene degradato a lipidi ed aminoacidi. PCSK9 è una proteina appartenente alla famiglia delle subtilisine, che agisce mediante legame all’LDLR, accelerandone la degradazione lisosomiale e riducendone, quindi, la densità recettoriale sulla superficie degli epatociti. Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9 determinano una maggiore espressione genica a livello epatico dell’LDLR, con conseguente pronunciato effetto ipocolesterolemizzante che deriva da un aumento dei processi di internalizzazione delle LDL.
Nello studio ARIC16, una popolazione di soggetti afro-americani portatori di una mutazione con perdita di funzione di PCSK9 tale da ridurre di circa 1 mmol/l i livelli di C-LDL rispetto ai soggetti con variante genetica normale, ha dimostrato una riduzione degli eventi CV maggiori tra i 40 e i 55 anni del 90%. Viceversa, mutanti genetici di PCSK9 che determinano un guadagno di funzione si associano ad un aumento dei livelli di C-LDL. I farmaci che riducono il contenuto di colesterolo negli epatociti determinano come meccanismo controregolatorio sia un aumento dell’espressione di LDLR che dei livelli di PCSK9 che tendono a limitare gli effetti di riduzione del C-LDL. Questa azione è dovuta all’attivazione di una famiglia di fattori di trascrizione denominata sterol regulatory element-binding proteins.
Studi Clinici di Fase II sugli Inibitori di PCSK9
Numerosi anticorpi monoclonali inibitori di PCSK9 sono in fase di sviluppo, ma attualmente i dati principali provengono dagli studi di fase II su due di essi, l’alirocumab e l’evolocumab.
Alirocumab
Alirocumab è un anticorpo monoclonale anti-PCSK9 di derivazione completamente umana. Sono tre gli studi di fase II che hanno valutato gli effetti ipolipemizzanti di alirocumab. McKenney et al. hanno recentemente riportato uno studio in doppio cieco a gruppi paralleli di dose finding in 183 pazienti con ipercolesterolemia primitiva e con livelli di C-LDL >100 mg/dl in terapia stabilizzata con atorvastatina alle dosi di 12, 20 o 40 mg/die, della durata di 12 settimane.
L’obiettivo primario era valutare le variazioni di C-LDL al termine dello studio per i vari regimi terapeutici, mentre obiettivo secondario era la valutazione della percentuale di pazienti che raggiungevano livelli di C-LDL >70 e <100 mg/dl, nonché valutare le variazioni degli altri parametri lipidici. I pazienti sono stati trattati con somministrazioni sottocutanee bimensili di 50, 100 o 150 mg, oppure somministrazioni mensili di 200 o 300 mg. Lo studio ha dimostrato un effetto dose-dipendente di entrambi i regimi terapeutici, con riduzioni del C-LDL del 40%, 64% e 72% per le dosi bimensili di 50, 100 e 150 mg, e del 43% e 48% per le dosi crescenti a somministrazione mensile, contro una riduzione media del gruppo placebo del 5%.
In aggiunta, si sono significativamente ridotti i livelli di colesterolo non legato alle lipoproteine ad alta densità (HDL), ApoB e lipoproteina(a) [Lp(a)]. Dal punto di vista farmacodinamico, lo studio ha inoltre dimostrato che l’effetto ipolipemizzante è risultato indipendente dalla dose di atorvastatina concomitante, suggerendo un diverso meccanismo d’azione riguardo all’effetto di aumento della densità dei LDLR da parte della statina e di alirocumab.
In aggiunta alla riduzione di C-LDL, alirocumab ha ridotto i valori di ApoB del 56% (alla dose di 150 mg ogni 2 settimane), un effetto sostanzialmente maggiore rispetto al 6% osservato aggiungendo ezetimibe o acidi biliari alla terapia statinica, consentendo a tutti i pazienti trattati con 150 mg ogni 2 settimane di raggiungere il target di ApoB <80 mg/dl. Considerando il ruolo predittivo di ApoB nei pazienti ad elevato rischio CV o cardiometabolico, questi dati lasciano ipotizzare un effetto pro...
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