La metformina è considerata il farmaco ipoglicemizzante di prima scelta nel trattamento del diabete mellito di tipo II, per la buona combinazione tra efficacia terapeutica e ridotta incidenza di effetti collaterali. La metformina è attualmente considerata il farmaco di prima scelta per i pazienti con Diabete Mellito (DM) tipo II poiché presenta elevata efficacia nel controllo glicemico, azione anoressizzante, favorevole profilo cardiovascolare, basso costo e basso rischio di effetti collaterali.
La metformina è una biguanide la cui azione ipoglicemizzante si realizza principalmente attraverso l’inibizione della gluconeogenesi epatica. Il farmaco attiva la adenosina monofosfatochinasi, con conseguente soppressione della gluconeogenesi a digiuno, oltre ad inibire selettivamente la fosforilazione ossidativa mitocondriale e le isoforme mitocondriali della glicerofosfatochinasi, con incremento del rapporto NADH/NAD+ nel citosol.
Metformina: vantaggi e meccanismi d'azione
La metformina rappresenta il farmaco di prima scelta nella terapia del diabete mellito di tipo II per la presenza di svariati vantaggi: efficacia ipoglicemizzante ben dimostrata, buon profilo di sicurezza, rischio virtualmente nullo di ipoglicemie, riduzione o non modificazione del peso corporeo, effetto ipolipemizzante, efficacia nel prevenire complicanze micro- e macrovascolari, eventi avversi cardiaci e cerebrovascolari maggiori, ridotto costo.
La sua azione principale consiste nella riduzione della gluconeogenesi epatica, con normalizzazione dei livelli glicemici e aumento della glicogenosintesi. La metformina è, inoltre, in grado di aumentare l’ingresso intracellulare di glucosio a livello dei tessuti periferici sensibili all’azione dell’insulina (come fegato e muscoli), specialmente nella fase postprandiale.
Metaforicamente parlando è come se rendesse agevole l’apertura di una serratura difettosa (insulino-resistenza) che, altrimenti, non permetterebbe l’ingresso del glucosio all’interno della cellula: la cellula, pur trovandosi in mezzo all’abbondanza di zuccheri, a causa della incapacità dell’insulina a mediare la sua internalizzazione, muore di fame.
A differenza di altre classi di farmaci antidiabetici, la metformina determina una riduzione dell’assunzione di cibo e una tendenza alla riduzione del peso corporeo.
Farmacocinetica della Metformina
La metformina, a valori fisiologici di pH, esiste per la maggior parte come specie cationica idrofilica. Dopo l’assunzione di una singola dose orale, il picco di concentrazione plasmatica della metformina si raggiunge dopo circa 3 ore. La metformina ha un assorbimento gastrointestinale variabile ed una biodisponibilità del 16-55%. L’assorbimento della metformina si verifica principalmente nella parte superiore dell’intestino.
Il farmaco ha un legame trascurabile con le proteine plasmatiche ed un volume di distribuzione che varia da 63 a 276 L. L’emivita di eliminazione della metformina nei pazienti che assumono più dosi giornaliere ed hanno una buona funzione renale è di circa cinque ore.
Il trasporto della metformina attraverso le membrane cellulari, data la sua scarsa liposolubilità, è reso possibile da vari tipi di proteine transmembrana. L’eliminazione del farmaco avviene principalmente a livello renale tramite trasportatori localizzati nel tubulo prossimale. A livello urinario non sono stati rinvenuti metaboliti della metformina ma esclusivamente farmaco immodificato. Dopo assunzione di una singola dose di metformina, a livello fecale è possibile ritrovare il 20-30% del farmaco immodificato non assorbito.
Effetti Collaterali e Acidosi Lattica
Agli svariati vantaggi già accennati, l’uso della metformina presenta anche diversi potenziali svantaggi. Abbastanza comuni sono gli effetti collaterali gastrointestinali (diarrea e crampi addominali), che generalmente scompaiono dopo i primi giorni di terapia o, se necessario, con la riduzione della dose. Il farmaco può provocare un deficit della vitamina B12 per riduzione dell’assorbimento.
Inoltre esiste il rischio, seppur molto contenuto, di acidosi lattica, la cui letalità è però alta, e per evitare la quale sono state imposte varie restrizioni. In particolare, l’uso della metformina andrebbe evitato in presenza di un aumentato rischio di acidosi lattica (sepsi, ipotensione e ipossia di varia eziologia), insufficienza renale cronica severa e situazioni che possono determinare un’insufficienza renale acuta (ad es.
La metformina può determinare l’insorgenza di acidosi lattica mediante l’inibizione della catena respiratoria mitocondriale, causando un blocco della glicolisi aerobia e un incremento della glicolisi anaerobia, con accumulo di acido lattico. Tale situazione si verifica in particolare in presenza di condizioni cliniche che già predispongono all’insorgenza di acidosi lattica, cioè quelle in cui si ha un aumentato rischio di ipoperfusione ed ipossiemia: disidratazione, sepsi, scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria acuta, insufficienza renale acuta o acuta su cronica. Inoltre, in caso di insufficienza epatica severa la conversione del lattato in piruvato si riduce, il che costituisce un ulteriore fattore di rischio per acidosi lattica.
Correlazione tra Metformina e Insufficienza Renale
Da ampi studi condotti in letteratura internazionale, non esiste alcuna correlazione tra l’utilizzo della metformina e l’insorgenza di insufficienza renale, nel senso che la metformina non può, in alcun modo, anche nell’uso protratto, deteriorare la funzione renale. Il problema è inverso, ovvero se esiste già una compromissione renale nel soggetto con diabete tipo 2, per esempio nell’anziano o nel cardiopatico, la metformina si potrebbe accumulare - in quanto i reni non riescono ad eliminare il farmaco dall’organismo come dovrebbero - e causare di conseguenza acidosi lattica (accumulo nel sangue di acido lattico, molecola di scarto), una complicanza rara ma pericolosa.
Per tale motivo la concentrazione plasmatica della metformina aumenta nel corso dell’insufficienza renale cronica.
Aggiornamenti e Raccomandazioni sull'Uso della Metformina in Pazienti con Insufficienza Renale
Fino ad oggi, i medicinali a base di metformina non erano raccomandati in pazienti con diabete di tipo 2 (DT2) affetti da riduzione della funzionalità renale da moderata a grave. Questa raccomandazione è stata ora modificata per consentire il loro utilizzo in pazienti DT2 con funzionalità renale moderatamente ridotta. La dose di metformina deve essere adattata a seconda della funzionalità renale del singolo paziente DT2, valutata non più soltanto con il valore della creatinina plasmatica ma anche del filtrato glomerulare che rende la valutazione più realistica.
Dopo aver esaminato la letteratura scientifica, i dati clinici, gli studi epidemiologici e le linee guida cliniche di associazioni di medici, l’EMA ha concluso che l’ampia popolazione di pazienti con funzionalità renale moderatamente ridotta [valori di filtrato glomerulare stimato (eGFR) fino a 30 ml/min] può trarre beneficio dall’uso di metformina. Sono state comunicate ai medici chiare raccomandazioni sui dosaggi e il monitoraggio prima e durante il trattamento in modo da ridurre al minimo un possibile aumento del rischio in questi pazienti.
Tra queste raccomandazioni, è compresa una valutazione della funzionalità renale ricorrendo al valore del filtrato glomerulare (eGFR) invece della sola misurazione della creatinina, in modo da tenere conto di parametri caratteristici di ciascun paziente come razza, età, genere e peso per definire in modo più corretto il grado di insufficienza renale. Il filtrato glomerulare va determinato almeno una volta all’anno in tutti i pazienti DT2 già in trattamento con metformina e più spesso nei soggetti come gli anziani che presentano un maggior rischio di peggioramento della funzione renale.
Tra le controindicazioni, viene mantenuta quella per i pazienti con funzionalità renale gravemente ridotta [valori di filtrato glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 30 ml/min].
Prevenzione della Nefropatia Diabetica
È ormai dimostrata l'esistenza di un collegamento tra Diabete e Malattia Renale: cosa fare per la prevenzione. Il collegamento tra Diabete e Malattia Renale Cronica è stato ampiamente studiato e dimostrato: si stima, infatti, che circa un terzo dei pazienti diabetici sviluppi una Malattia Renale Cronica (CDK). Il Diabete ad esempio può essere responsabile di danneggiamento della conduzione dei nervi e conseguente difficoltà di svuotamento della vescica, una circostanza che a sua volta danneggia i reni perché causa infezioni del tratto urinario.
Per prevenire il danno renale nei pazienti diabetici è fondamentale:
- tenere i livelli di zucchero nel sangue sotto controllo
- effettuare almeno una volta all’anno l’esame delle urine per rilevare l’eventuale presenza anche di microalbuminuria
- misurare frequentemente la pressione arteriosa
- in caso di ipertensione seguire accuratamente le terapie farmacologiche prescritte dal medico
- controllare regolarmente i valori della glicemia e della creatinina nel sangue
- seguire una sana ed equilibrata alimentazione e una dieta specifica per il diabete
- fare regolare attività fisica
- non fumare e non bere alcolici
Sintomi e Segni della Nefropatia Diabetica
I sintomi più comuni sono lo stimolo a urinare più spesso durante la notte e l'aumento della pressione arteriosa. Il primo segno diagnostico di nefropatia è spesso rappresentato dalla presenza di albumina nelle urine. Per questa ragione è importante effettuare regolarmente degli accurati esami delle urine per riuscire a rilevare anche basse quantità di albumina ed effettuare una diagnosi precoce.
Negli stadi più avanzati un'analisi dei valori del GFR (tasso di filtrazione glomerulare) può aiutare a capire se i reni sono danneggiati.
Tabella: Dosi Ottimali di Metformina in Pazienti con IRC (Stadio 3A, 3B e 4)
| Stadio IRC | eGFR (mL/min) | Dose Ottimale di Metformina |
|---|---|---|
| 3A | 45-59 | 1500 mg (500 mg la mattina e 1000 mg la sera) |
| 3B | 30-44 | 1000 mg (500 mg la mattina e 500 mg la sera) |
| 4 | 15-29 | 500 mg/die |
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