Lipoproteina (a): Scopri i Valori Normali e Come Interpretare l'Analisi del Sangue

La malattia cardiovascolare (CVD) è ancora oggi la principale causa di morte in tutto il mondo, responsabile di circa 17,8 milioni di decessi nel 2017. Oltre ai noti fattori di rischio cardiovascolari, sta emergendo negli ultimi anni un ruolo sempre più importante di una molecola scoperta nel 1963: la lipoproteina (a) o Lp(a).

Negli ultimi anni, la lipoproteina (a) ha guadagnato sempre più attenzione nel panorama della prevenzione cardiovascolare. Questa particolare lipoproteina, se presente in concentrazioni elevate, rappresenta un importante fattore di rischio per malattie cardiovascolari, indipendentemente dai livelli di colesterolo LDL o dagli altri parametri lipidici che siamo abituati a valutare. Nonostante il suo ruolo cruciale, la Lp(a) non è tuttavia ancora parte degli screening di routine, e la sua misurazione rimane poco diffusa anche a causa di una serie di difficoltà nell’interpretazione corretta dei risultati delle analisi. Ciò nonostante e proprio in virtù del suo elevato valore predittivo nel lungo termine, l’interesse attorno a questa lipoproteina è in aumento e segue l’evoluzione delle conoscenze scientifiche. Tutto ciò sta portando questo marcatore al centro dell’attenzione dei clinici.

La relazione tra la Lp(a) e la malattia aterosclerotica è risultata ben consolidata in studi epidemiologici, metanalisi e in studi di randomizzazione mendeliana dimostrando l’associazione tra la sua alta concentrazione e sindrome coronarica acuta e cronica, stenosi valvolare aortica ed ictus ischemico. Sebbene il collegamento tra CVD e Lp(a) sia ormai ben chiaro non esistono attualmente farmaci approvati per la riduzione dei suoi livelli ma grandi novità sono in arrivo.

Struttura e Metabolismo della Lipoproteina (a)

La lipoproteina (a) è una lipoproteina aterogena costituita da una glicoproteina polimorfa apo(a) legata covalentemente ad una porzione di lipoproteina contenente apoB100 costituita da un nucleo di esteri del colesterolo e triacilgliceroli a sua volta circondato da un guscio di fosfolipidi e colesterolo libero.

L’Apo(a) è una glicoproteina polimorfa caratterizzata dall’avere una elevata omologia strutturale con il plasminogeno. Questo presenta diversi domini proteici caratterizzati da una struttura a triloop e chiamati kringles (come i dolci danesi) e un dominio di proteasi. A differenza del plasminogeno la Lp(a) presenta solo una copia del KV, un dominio con una serina proteasi inattiva, e dieci sottotipi del KIV (KIV1-KIV10) a causa di diverse sostituzioni amminoacidiche con una predominanza del sottotipo KIV2 che risulta essere ripetuto in più copie.

Strutturalmente, la Lp (a) è simile alle LDL, ma con una caratteristica unica: la presenza dell’apolipoproteina (a), una componente proteica che ne influenza la dimensione e le proprietà aterogeniche. La sua concentrazione nel sangue è determinata geneticamente e rimane stabile nel corso della vita, il che la rende un ottimo biomarcatore per valutare il rischio cardiovascolare a lungo termine. Inoltre, si tratta di un dosaggio da effettuare anche solo una volta nella vita, al contrario di altri parametri predittivi che vanno monitorati nel tempo.

La sintesi della Lp(a) si verifica nel fegato, regolata dal gene LPA espresso sul braccio lungo del cromosoma 6, con minima o nessuna influenza dei fattori alimentari e ambientali sulla regolazione della sintesi. I livelli di plasma Lp(a) derivano dall’espressione codominante di 2 alleli LPA. Come tale, in ogni dato individuo, il livello di plasma Lp(a) rappresenta la somma dei contribuiti di ciascun allele. La maggior parte degli individui ha 2 isoforme Lp(a) circolanti rilevabili, ognuna di dimensioni diverse con l’isoforma più piccola che è solitamente presente a livelli più elevati nel plasma.

Tra il 70-90% della variabilità nelle concentrazioni plasmatiche di Lp(a) è determinata geneticamente. Nel complesso, la variabilità dell’isoforma può spiegare fino al 70% dei livelli plasmatici a seconda dell’etnia, mentre varianti nel gene LPA determinano variazioni del 30-40%.

Misurazione della Lipoproteina (a)

Le caratteristiche peculiari di Lp(a), come l’elevata eterogeneità, il legame covalente tra apo(a) e apoB e la sua omologia con il plasminogeno, sono state a lungo una sfida importante nello sviluppo di metodiche di dosaggio adatte e affidabili per la sua misurazione.

Esistono attualmente due classi di metodiche per la sua misurazione, quelle dipendenti dalla sua isoforma e quelle non dipendenti. Il metodo “dipendente dall’isoforma” valuta l’intera massa proteica, riportata in mg/dl ed è quello che risulta più facilmente soggetto ad errore. Infatti l’estrema variabilità delle dimensioni delle isoforme apo(a) è associata alla sovrastima dei livelli di Lp(a) in pazienti con grandi isoforme apo(a) e alla sottostima della concentrazione di Lp(a) in quelli con piccole isoforme apo(a).

L’altra categoria, “isoforma-indipendente”, riporta Lp(a) in nmol/l. È considerato il gold standard dalla Federazione Internazionale di Chimica Clinica e Medicina di Laboratorio (IFCC) ed è approvato dall’OMS come il metodo di misurazione preferito nella valutazione Lp(a), perché non è influenzato dalle dimensioni dell’apo(a). Un articolo recentemente pubblicato descrive lo sviluppo e la convalida di una metodologia basata sulla spettrometria di massa che si potrebbe porre come metodo di riferimento per la standardizzazione di Lp(a) in quanto non influenzato dalle diverse dimensioni delle isoforme.

Uno degli aspetti più critici nella misurazione della Lp(a) è la mancanza di un metodo di riferimento universalmente accettato. Attualmente, i laboratori utilizzano due differenti unità di misura:

Milligrammi per decilitro (mg/dL): misura la massa totale della Lp (a), includendo sia la componente proteica che quella lipidica. Questo metodo è ampiamente utilizzato nei laboratori, ma presenta una limitazione: la dimensione della Lp (a) varia da individuo a individuo, il che può rendere difficile confrontare i risultati tra pazienti diversi.
Nanomoli per litro (nmol/L): misura la concentrazione molare delle particelle di Lp (a), fornendo un’indicazione più accurata del numero effettivo di particelle nel sangue. Questo metodo è considerato più preciso, ma non è ancora disponibile in tutti i laboratori.

Data la differenza tra queste due unità di misura, è importante che chi interpreta i risultati sia consapevole del metodo utilizzato dal laboratorio di riferimento e interpreti correttamente i valori riportati. Un valore espresso in mg/dL potrebbe non essere direttamente confrontabile con uno espresso in nmol/L, poiché il rapporto di conversione varia a seconda della dimensione della lipoproteina nel singolo paziente.

Poiché la misurazione della Lp (a) non è standardizzata, è quindi fondamentale utilizzare sempre la stessa unità di misura per il monitoraggio nel tempo e confrontare i risultati all’interno dello stesso laboratorio.

Valori di Riferimento della Lipoproteina (a)

La concentrazione di Lp(a) è risultata essere estremamente variabile tra le diverse popolazioni etniche: mentre i caucasici hanno livelli generalmente più bassi, i neri americani hanno concentrazioni molto più alte. Studi osservazionali condotti su popolazione caucasica hanno portato inizialmente alla definizione di 50 mg/dl come valore soglia poiché valori al di sopra di tale limite erano associate ad un aumento degli eventi cardiovascolari. Il limite di 50 mg/dl è stato utilizzato per la prima volta dalla European Society of Cardiology nel 2016 e dalle linee guida dell’American Heart Association del 2018.

Ciò che oggi è chiaro, tuttavia, è che anche al di sotto dei 50 mg/dl si registra un aumento del rischio cardiovascolare. Nello studio multietnico sull’aterosclerosi, Guan et al. sottolineano che il limite di 50 mg/dl può essere un utile predittore del rischio cardiovascolare nei bianchi americani, mentre una soglia di 30 mg/dl è più appropriata nei neri americani.

I livelli di Lp(a) nel plasma presentano di base una variabilità accentuata. Con un massimale di questo ordine, risulta non agevole trovare un riferimento unico. Si è optato allora per un margine tra valori di 10 mg/dL, o inferiori, e valori di 30 mg/dL o superiori.

I valori di riferimento degli esami di laboratorio possono variare a seconda della metodologia di analisi dei campioni, quelli indicati in questa scheda hanno uno scopo puramente informativo.

Terapia per la Lipoproteina (a) Elevata

Nonostante un’associazione consolidata tra alti livelli di rischio di Lp(a) e di eventi di CVD, non sono state fornite raccomandazioni specifiche sulla terapia farmacologica mirata alla riduzione del livello di Lp(a) nelle dichiarazioni degli esperti e nelle linee guida sulla gestione della dislipidemia.

L’effetto delle statine nella riduzione dei livelli di Lp(a) è controverso. Diversi studi hanno mostrato un aumento dei livelli di Lp(a) in relazione al trattamento con statine, ma questa tendenza sembra limitata ai pazienti con fenotipo caratterizzato un basso peso molecolare dell’apo(a). Sebbene la niacina fosse stata precedentemente suggerita come terapia per abbassare l’Lp(a) in pazienti ad alto rischio, sulla base dei risultati di due studi clinici (AIM-HIGH e HPS2-THRIVE), è stato dimostrato che riduce i livelli di Lp(a) ma non migliora i risultati dell’ASCVD.

Dopo la pubblicazione delle subanalisi di due studi di prevenzione secondaria con inibitori PCSK9, lo studio FOURIER con evolocumab e lo studio ODYSSEY OUTCOMES con alirocumab, è emersa una certa speranza che questi farmaci possano diventare utili in pazienti con alti livelli di Lp(a). Analisi post hoc hanno però dimostrato che l’abbassamento del livello di Lp(a) indotto dal trattamento con evolocumab o alirocumab, di circa il 20-25% rispetto al basale, non ha determinato una riduzione significativa degli eventi coronarici avversi rilevanti in modo indipendente rispetto all’abbassamento del livello di LDL-C. Ridurre il rischio di MACE prendendo di mira Lp(a) richiede quindi maggiori riduzioni di Lp(a), con terapie più potenti e/o livelli iniziali di Lp(a) più alti.

Il mipomersen è un ASO 2-O-metossi-etil-modificato indirizzato all’ mRNA di apoB che fa diminuire la sintesi di apoB tramite inibizione della traduzione del mRNA. È in grado di ridurre LDL-C e Lp(a) tra il 21 e il 50%, ma il profilo di effetti collaterali è tale che il suo uso è limitato a soggetti con FH omozigote, e non è appropriato per l’abbassamento di routine di Lp(a).

L’aferesi è attualmente l’unico trattamento definito capace di portare ad una importante riduzione della Lp(a). L’aferesi riduce il livello di Lp(a) del 60-70% per ogni sessione terapeutica, in genere da 4 a 6-L di plasma vengono scambiati in circa 2-4 ore in sessioni settimanali o bisettimanali. Nonostante un decremento acuto del 70-75%, le sessioni regolari di aferesi possono tradursi in una significativa riduzione dell’efficacia media di rimozione della Lp(a) che si assesta tra il 25% e il 40%. Queste procedure sono associate con gli effetti collaterali minimi, ma sono cost e time consuming e sono attualmente riservate ai pazienti con alti livelli di Lp(a) e malattia cardiovascolare grave.

Ad oggi però sono in corso studi di fase 3 e di fase 2 con alcune molecole specifiche per la Lp(a) in grado di determinare riduzioni decisamente più alte (fino al 70%) e dunque verosimilmente una riduzione significativa degli eventi CV. Tra i farmaci sperimentali sono da segnalare:

Pelacarsen (TQJ230): è il farmaco più avanti dal punto di vista della ricerca. Si tratta di un oligonucleotide antisenso di cui è in corso il trial multicentrico in fase 3 HORIZON il cui arruolamento si è chiuso a marzo 2022 con 8221 pazienti arruolati. Alcuni pazienti sono già al 2° anno di follow-up.
Olpasiran (AMG890): piccolo RNA interferente che ha determinato una riduzione dei livelli di Lp(a) tra il 71% e il 96% a 43 giorni di distanza dall’inizio della terapia, e dell’80% e del 94% al 113 giorno. Si è dimostrato però meno efficace negli individui con livelli di Lp(a) superiori alle 200 nmol/l. Entro la fine del 2022 dovrebbe partire ufficialmente anche in Italia l’arruolamento dei pazienti in uno studio di fase 3°.
AKCEA-APO(a)-LRx: oligonucleotide antisenso diretto contro la sintesi della Lp(a) negli epatociti, in uno studio di fase 2b ha dimostrato una riduzione fino all’80% della Lp(a) senza effetti collaterali significativi.

Il Ruolo del Farmacista

Occorre precisare che il monitoraggio della lipoproteina (a) non è, per la sua complessità, uno tra i servizi che vengono abitualmente offerti al pubblico dalle farmacie. Tuttavia, il farmacista può svolgere un ruolo chiave nell’educazione e nel supporto ai pazienti sulla Lp (a), contribuendo ad informare sull’importanza del test nei soggetti a rischio e a chiarire la differenza tra le unità di misura (mg/dL vs nmol/L) per una corretta interpretazione in chi effettua l’analisi in laboratorio.

È altresì importante per il farmacista rimanere aggiornato sulle nuove terapie in arrivo per migliorare la gestione del rischio cardiovascolare. Poiché la quantità circolante di Lp(a) è conseguenza del proprio DNA (all’età di 5 anni in genere si osserva già quella che sarà la concentrazione definitiva), la dieta, l’esercizio fisico e lo stile di vita in genere non sono in grado di influenzarne la quantità, tuttavia sono strumenti a maggior ragione preziosi per ridurre gli altri fattori di rischio cardiovascolare che nel complesso determinano la probabilità per il paziente di sviluppare complicazioni.

La Lp (a) rappresenta una nuova frontiera nella prevenzione cardiovascolare e la sua misurazione potrebbe diventare un parametro standard nella valutazione del rischio. Conoscere le sue implicazioni cliniche e le sfide legate alla sua misurazione consentirà ai farmacisti di fornire un supporto ancora più efficace ai pazienti e agli operatori sanitari, contribuendo a migliorare la prevenzione e la gestione delle malattie cardiovascolari.

FAQ sulla Lipoproteina (a)

Perché il test della Lipoproteina (a) va fatto? Da numerosi studi epidemiologici è stato osservato come circa il 50% delle persone con livelli normali di colesterolo può essere comunque interessato un attacco cardiaco. La Apolipoproteina (a), una delle due componenti proteiche della Lp(a), di fatto inibisce gli enzimi grazie ai quali i coaguli di sangue vengono sciolti.
In quali circostanze è consigliato il test per la Lp(a)? Il test per la Lp(a) può essere richiesto insieme al profilo lipidico, esame che permette di rilevare la concentrazione ematica di diversi tipi di lipidi. Non è una richiesta routinaria, ma accade.
Come interpretare i risultati di questo test? I livelli di Lp(a) sono stabiliti su base genetica, e non è infrequente che un individuo abbia un valore non rilevabile dalle analisi.
Come intervenire in caso di valori elevati? Attualmente non ci sono terapie specifiche capaci di abbassare i livelli di Lp(a) elevati.
Con quale frequenza dovrei misurare il mio Lp(a)? Poiché i livelli di Lp(a) sono largamente determinati geneticamente e rimangono stabili nel tempo, in genere è sufficiente effettuare il test una volta nella vita. Tuttavia, se si riscontrano livelli elevati o si ha una storia familiare di malattie cardiovascolari precoci, il medico potrebbe consigliare controlli più frequenti.
Posso abbassare il mio valore di Lp(a) attraverso la dieta e l'esercizio? Mentre la dieta e l'esercizio sono fondamentali per la salute cardiovascolare generale, hanno un impatto limitato sui livelli di Lp(a). Tuttavia, uno stile di vita sano può aiutare a gestire altri fattori di rischio cardiovascolare, migliorando la prospettiva di una longevity complessiva.
Se ho un livello alto di Lp(a), significa che avrò sicuramente problemi cardiovascolari? Un livello alto di Lp(a) può aumentare il rischio di problematiche cardiovascolari. Ci sono molti fattori influenzano la salute cardiovascolare.