Scopri il Legame Sorprendente tra Statine e Diabete: Rischi Nascosti Svelati!

Le statine sono in uso dal 1987, anno di commercializzazione della prima molecola, e sono tuttora tra i farmaci più prescritti al mondo. Le statine rappresentano farmaci essenziali nei pazienti che hanno avuto un infarto miocardico o un ictus e in prevenzione primaria nei soggetti con alto profilo di rischio cardiovascolare (>20%).

Negli ultimi anni, tuttavia, evidenze crescenti hanno prima sollevato il dubbio e poi documentato chiaramente che le statine possono aumentare il rischio di diabete di tipo 2. Sì, lo aumentano davvero, e lo sappiamo con ragionevole certezza da più di 10 anni, ovvero dalla pubblicazione di una bella meta-analisi su The Lancet che per prima ha fatto il punto su un dubbio che circolava in realtà già dai primi anni 2000.

Almeno una persona su 40 è affetta da diabete mellito di tipo 2 e la prevalenza è in aumento. Questi pazienti sono più a rischio di altri di sviluppare malattie cardiovascolari e di morire a causa delle loro complicanze. Le statine sono utili nella profilassi degli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio, indipendentemente dal fatto che abbiano o meno il diabete, e rappresentano il trattamento standard per la prevenzione secondaria.

Evidenze Scientifiche del Rischio di Diabete

La prima dimostrazione di un rapporto causale tra statine e diabete di nuova insorgenza è apparsa nel 2008 con lo studio JUPITER in cui la rosuvastatina (20mg/ die) veniva confrontata con placebo in oltre 17.000 soggetti senza coronaropatia, ma con alti livelli di proteina C. Dopo 2 anni, nel gruppo di intervento si era osservata una maggiore incidenza di diabete rispetto al gruppo di controllo.

Dopo lo studio JUPITER, la relazione tra statine e diabete è stata indagata da tre metanalisi che sono giunte a conclusioni simili. Una in particolare, la più importante per numerosità di studi (13 RCT) e casistica (più di 91.000 pazienti arruolati), riporta un aumento del 9% del rischio di diabete. Il periodo di osservazione medio è stato di 4 anni per cui appare ragionevole considerare questo arco temporale come tempo medio necessario per sviluppare nuovi casi di diabete. Tradotti in termini pratici, questi dati significano che ogni 255 pazienti trattati con una statina per 4 anni si avrà un caso di diabete in più.

Uno studio recente, che ha interessato la coorte di oltre 153.000 donne americane in post-menopausa seguite dalla metà degli anni '90 nell'ambito del Women's Health Initiative, indica un incremento del rischio di diabete del 48% a 10 anni. Il risultato va accettato come conferma dell'effetto diabetogeno delle statine, mentre l'entità della stima, trattandosi di uno studio osservazionale, appare poco attendibile.

L'effetto diabetogeno è un effetto di classe, comune a tutte le statine. Le metanalisi in cui i pazienti sono stati stratificati per tipo di statina (atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina) non hanno rilevato differenze nell'incidenza di diabete tra le varie molecole.

I soggetti maggiormente predisposti all'insorgenza di diabete sono quelli con glicemia >100mg/dl, trigliceridi >150mg/dl, BMI>30 (fattori comunemente associati alla sindrome metabolica) e con storia di ipertensione arteriosa. La coesistenza di alterata tolleranza al glucosio, ipertrigliceridemia, obesità e ipertensione aumenta di 20 volte il rischio di diabete.

Analisi di Studi Clinici Specifici

Il Colaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato, ha valutato l’efficacia dell’atorvastatina, somministrata al dosaggio di 10mg/die, in prevenzione primaria in 2.838 pazienti con diabete di tipo 2 ed almeno un fattore di rischio addizionale (fumo, microalbuminuria, retinopatia o ipertensione). I partecipanti avevano un’età di 40 o più anni (età media circa 62 anni) e un livello di colesterolo LDL £160mg/dl; gli uomini erano il 68%. Lo studio è stato interrotto precocemente (dopo un follow-up medio di 3,9 anni) perché l’atorvastatina ha ridotto in modo evidente il rischio di un evento coronarico acuto, di un intervento di angioplastica e il rischio di ictus [la misura di esito primaria; dal 9,0% al 5,8%; hazard ratio (HR) 0,63; 95% IC 0,48-0,83); numero di pazienti da trattare (NNT) 31].

L’Heart Protection Study (HPS), uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, ha valutato l’efficacia della simvastatina, somministrata al dosaggio di 40mg/die, in 20.536 pazienti di età compresa tra 40 e 80 anni con un rischio importante a 5 anni per cardiopatia ischemica, arteriopatia non coronarica, diabete o ipertensione; i maschi erano il 75% del campione. Lo studio ha incluso 5.963 pazienti diabetici (il 90% con diabete di tipo 2), dei quali 3.982 senza coronaropatia nota. All’ingresso nello studio, in questo gruppo di pazienti i livelli medi di colesterolo LDL erano 130mg/dl.

L’Anglo-Scandinavian Cardiac Out- comes Trial (ASCOT), uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, si proponeva di confrontare i “nuovi” regimi antipertensivi (ACE-inibitore più calcio-antagonista diidropiridinico) con i “vecchi” (beta-bloccante più diuretico tiazidico) in pazienti ipertesi (pressione arteriosa >160/100mmHg) di età compresa tra 40 e 79 anni, senza storia di coronaropatia. La metà circa dei pazienti arruolati (10.305 pazienti, compresi 2.532 con diabete di tipo 2) con una colesterolemia totale £250mg/dl è stata successivamente randomizzata al trattamento con atorvastatina (10mg/die) o a placebo.

Meta-analisi e Prevenzione Primaria

Secondo una metanalisi dei dati relativi a 90.056 pazienti arruolati in 14 studi randomizzati, controllati (inclusi CARDS, HPS, ALLHAT e ASCOT), la terapia con statine ha ridotto il rischio di eventi coronarici maggiori (infarto miocardico non fatale, mortalità cardiovascolare) nei diabetici senza malattie vascolari preesistenti (5,4% dei 6.815 pazienti trattati con statine vs. 7,1% dei 6.690 pazienti appartenenti al gruppo controllo; RR 0,74 per ogni 40mg/dl in meno di colesterolo LDL; 95% IC 0,62-0,88; NNT 59).

Una seconda metanalisi, pubblicata recentemente, ha incluso i dati di 5 studi randomizzati, controllati (inclusi HPS; ALLHAT e ASCOT) che hanno valutato l’efficacia delle statine in prevenzione primaria nei pazienti con diabete di tipo 2. La metanalisi ha dimostrato che le statine producono una riduzione relativa simile del rischio di eventi coronarici maggiori (mortalità per cardiopatia, infarto miocardico non fatale o interventi di rivascolarizzazione) nei pazienti diabetici (RR 0,80; 95% IC 0,71-0,90; NNT 37) e non diabetici (RR 0,79; 95% IC 0,68-0,93; NNT 47).

Meccanismi Coinvolti

Le statine interferirebbero con il segnale insulinico direttamente o indirettamente, ma si ipotizza anche che l'infiammazione muscolare indotta dalle statine possa avere un effetto iperglicemizzante.

Studi hanno dimostrato che la terapia con statine si associa a una riduzione della secrezione insulinica, ma ancor di più a una riduzione della insulino-sensibilità, che il deterioramento di questi indici è dose-dipendente, e che risulta più marcato tra i soggetti che all'inizio dello studio mostravano valori di glicemia a digiuno e di tolleranza al glucosio ancora nei limiti della normalità.

Spesso si ricorre alla metafora della chiave e della serratura: l’insulina è la chiave che apre la porta presente sulla cellula muscolare che permette il passaggio dello zucchero dal sangue all’interno della cellula. Ecco, hai presente quando vai in ferramenta a farti fare una copia della chiave di casa e poi scopri che fatica ad entrare e girare nella serratura?

Considerazioni Cliniche e Gestione del Rischio

Purtroppo non dovrebbe a questo punto stupirti scoprire che, mediamente, le statine peggiorano anche i valori di glicemia nei pazienti già affetti diabete di tipo 2, che si traduce in un rischio maggiore di progressione della malattia. La risposta secca, semplicistica ma non troppo distante dal vero, è banalmente questa: ha senso perché è meglio farsi venire un po’ di diabete che morire d’infarto.

Una prescrizione medica è sempre il risultato di questo tipo di valutazione, che è poi resa ulteriormente complicata da elementi soggettivi: quando ad esempio ti prescrive un’aspirina per abbassare la febbre da influenza, non lo fa per curarti, lo fa perché sa che tu mal sopporti il dolore e la sensazione di malessere. L’antinfiammatorio ti darà sollievo, con un rischio di effetti collaterali estremamente ridotto, seppure questo probabilmente ritarderà i tempi di guarigione.

Il primo consiste nell’affidarti a un medico con cui instaurare un rapporto di fiducia, che possa aiutarti a valutare se nel TUO caso specifico l’aumento del rischio di diabete, così come degli altri possibili effetti collaterali, sia giustificato dai benefici. Come abbiamo già detto si tratta di un ragionamento che qualsiasi medico compie prima di prescriverti un farmaco, semplicemente non sempre te lo esplicita.

Il secondo consiglio è quello a cui tengo di più; abbiamo detto che colesterolo alto e diabete condividono tanto le cause, quanto le possibili complicazioni. Non conto più i pazienti che, grazie a questo approccio, hanno davvero potuto diminuire le dosi della statina, quando non addirittura sospenderla; questo è davvero il modo migliore che hai per ridurre in un colpo solo rischio di diabete, di colesterolo alto, di infarto e di ictus. Perdi peso se necessario, questo è probabilmente in ultima analisi il fattore che più di tutti può fare la differenza. Riduci o, meglio, evita il consumo di alcolici.

Controindicazioni

Le statine sono controindicate in gravidanza e durante l’allattamento. Non dovrebbero essere impiegate nei pazienti che presentano test di funzionalità epatica costantemente alterati o in presenza di epatopatia attiva, in quanto possono causare un aumento dei livelli delle transaminasi epatiche. Dovrebbero essere eseguiti test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento con una statina, dopo 3 mesi dall’inizio della terapia e, successivamente, a cadenza di 6 mesi per 1 anno.

Linee Guida Internazionali

In Inghilterra, il National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) raccomanda l’impiego delle statine in prevenzione cardiovascolare primaria nei pazienti con diabete di tipo 2 in cui il rischio cardiovascolare stimato sia almeno del 20% in 10 anni. Diversamente dal NICE, le linee guida della Joint British Societies affermano che una valutazione formale del rischio non è necessaria nei diabetici perché hanno tutti un rischio cardiovascolare elevato. In base a queste linee guida, tutti i pazienti con diabete di tipo 2 e un’età di almeno 40 anni (cioè l’età dei pazienti inclusi negli studi) dovrebbero assumere una statina.

Negli Stati Uniti, secondo il National Cholesterol Education Program e l’American Diabetes Association il diabete di tipo 2 va considerato un “fattore di rischio equivalente alla coronaropatia”. A livello europeo, le linee guida del Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice definiscono i diabetici come pazientiautomaticamente ad alto rischio di evento cardiovascolare fatale.

Conclusioni

Alla luce dei dati della letteratura, il comportamento prescrittivo delle statine non deve variare in presenza di un rischio cardiovascolare medio-alto, dove i benefici clinici delle statine superano nettamente il rischio diabetogeno. Viceversa, una maggiore attenzione dovrebbe essere rivolta, alla luce di questi ultimi dati, all'uso indiscriminato delle statine in prevenzione primaria e in particolare nei soggetti ipercolesterolemici a basso rischio cardiovascolare.