Iniezioni contro il Colesterolo: Scopri come Funzionano e le Tipologie più Efficaci!

Il colesterolo elevato è riconosciuto come un fattore di rischio maggiore per le patologie cardiovascolari. Quando i livelli di colesterolo LDL ("cattivo") aumentano, si formano depositi di grasso nelle arterie, riducendo il flusso sanguigno. Questo può portare a infarti e ictus.

Le patologie cardiovascolari (CVD) sono responsabili di più di 4 milioni di decessi all’anno in Europa, corrispondenti al 45% della mortalità complessiva. Numerose evidenze supportano infatti il ruolo della riduzione dei livelli di colesterolo LDL (C-LDL) nel diminuire il rischio di ASCVD, in misura proporzionale all’abbassamento del C-LDL stesso.

La gestione delle malattie cardiovascolari è cambiata drasticamente grazie alle statine. Questi farmaci hanno dimostrato che la riduzione dei livelli del colesterolo (cioè delle lipoproteine a bassa densità che chiameremo LDL-C) si traduce in una ridotta incidenza di eventi cardiovascolari. Le statine inibiscono un enzima, il 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi, con ciò “limitando” la velocità con cui viene sintetizzato il colesterolo. La terapia con statine è risultata efficace in un'ampia gamma di categorie di pazienti e la prevenzione di eventi avversi cardiovascolari maggiori è risultata simile per donne e uomini con lo stesso rischio di malattie cardiovascolari.

Tuttavia, le statine potrebbero non bastare per raggiungere gli obiettivi raccomandati in tutti gli individui. Ciò ha portato allo sviluppo di altri farmaci per abbassare il colesterolo, tra cui ezetimibe.

Cos'è l'Ezetimibe?

È un farmaco che agisce interferendo con l'attività di una proteina chiamata Niemann-Pick C1L1 (NPC1L1) presente sulla superficie delle cellule epiteliali dell’intestino e responsabile dell'assorbimento intestinale del colesterolo che deriva dagli alimenti ingeriti. L’inibizione di questa proteina porta alla riduzione dell'assorbimento del colesterolo presente nel lume intestinale.

Le statine, inibendo la sintesi del colesterolo, aumentano l'assorbimento del LDL-C presente nella circolazione sanguigna a cui segue aumento dell’assorbimento intestinale del colesterolo, con ciò portando a una parziale riduzione dell'efficacia delle statine stesse. D’altra parte, l'ezetimibe, inibendo l'assorbimento intestinale del colesterolo, induce l’aumento della sintesi del colesterolo come meccanismo compensatorio. Ecco allora che mettere insieme statine e ezitimibe è utile.

Lo studio clinico IMPROVE-IT ha dimostrato il beneficio clinico di questa combinazione. In questo studio, è stato confrontato l'effetto di una somministrazione per 6 anni della combinazione ezetimibe+simvastatina rispetto alla sola simvastatina in pazienti con una recente sindrome coronarica acuta. I risultati hanno messo in evidenza come la terapia di combinazione abbia ridotto significativamente di più il livello di LDL-C rispetto alla sola simvastatina, con una maggiore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari.

Purtroppo, le caratteristiche dei pazienti di alcune categorie a rischio sono tali da impedire alla combinazione statine-ezetimibe di riportare i livelli di LDL-C ai valori desiderati e indicati dalle linee guida sempre più stringenti. Tuttavia, questa combinazione ha dei vantaggi per una terapia cronica come capita nel caso delle ipercolesterolemie. Nella pratica clinica quotidiana uno degli ostacoli da superare è l'aderenza alla terapia che spesso comporta l’assunzione irregolare dei farmaci.

Iniezioni per Abbassare il Colesterolo: Una Nuova Speranza

Oltre ai farmaci orali tradizionali, le iniezioni per abbassare il colesterolo stanno guadagnando popolarità. Le iniezioni di farmaci ipocolesterolemizzanti, come gli inibitori del PCSK9, offrono una nuova speranza.

Tipologie di Iniezioni per il Colesterolo

Inibitori del PCSK9: Come alirocumab e evolocumab, sono stati approvati per l’uso in pazienti con ipercolesterolemia familiare o malattie cardiovascolari aterosclerotiche.
Inclisiran: Agisce silenziando un gene specifico coinvolto nella produzione di PCSK9, riducendo così i livelli di colesterolo LDL.

Il farmaco iniettabile più noto per abbassare il colesterolo è evolocumab, commercializzato con il nome di Repatha. Un altro farmaco iniettabile è alirocumab, noto come Praluent. Inclisiran, venduto come Leqvio, è un farmaco più recente che utilizza una tecnologia di RNA interferente per ridurre i livelli di PCSK9.

Evolocumab

La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio di evolocumab, il primo inibitore del PCSK9 oggi disponibile per il trattamento dei pazienti affetti da ipercolesterolemia non controllata e che necessitano, quindi, di un’ulteriore riduzione dei livelli di colesterolo LDL (C-LDL). Sviluppato da Amgen, il farmaco sarà commercializzato con il marchio Repatha. Si tratta del primo anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce la proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), una proteina che riduce la capacità del fegato di eliminare il C-LDL, il cosiddetto colesterolo “cattivo”, dal sangue. Il farmaco è approvato inoltre per il trattamento di adulti e adolescenti dai 12 anni in poi con ipercolesterolemia familiare omozigote in combinazione con altre terapie ipolipemizzanti.

La decisione si basa sui risultati di un vasto programma di studi clinici di Fase III, su diverse tipologie di pazienti, che confermano l'alta efficacia di evolocumab nel ridurre i valori di colesterolo LDL indipendentemente dall'età, dal sesso, da eventuali comorbilità, dal tipo di statine utilizzate e dal profilo di rischio cardiovascolare. Gli studi di evolocumab hanno dimostrato riduzioni sostanziali e consistenti dei livelli elevati di colesterolo LDL nel sangue con vantaggi addizionali anche sugli altri parametri lipidici in circa 6.000 pazienti con iperlipidemia primaria e dislipidemia mista, dei quali oltre 4.500 con ipercolesterolemia, arruolati in 10 trial di Fase III. In uno di questi studi, il target raccomandato di colesterolo LDL al di sotto dei 70mg/dL è stato raggiunto in una percentuale di pazienti fino al 94%. Evolocumab ha ridotto il C-LDL dal 55% al 75% rispetto a placebo e approssimativamente dal 35% al 45% nel confronto con ezetimibe. Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), l’inibitore del PCSK9 ha mostrato una riduzione significativa dal 15% al 30% rispetto a placebo. La riduzione è stata sostenuta nel trattamento a lungo termine. Il profilo di sicurezza di evolocumab è comparabile a quello del gruppo di controllo.

Evolocumab si somministra attraverso un’iniezione sottocute da effettuarsi nella zona addominale, sulle cosce o sugli avambracci. Queste aree devono essere soggette a rotazione delle iniezioni che non dovrebbero essere fatte laddove la pelle è più morbida, arrossata o escoriata. Il farmaco non deve essere somministrato endovena o intramuscolo. Prima di iniziare il trattamento con evolocumab, cause secondarie di ipercolesterolemia (non genetiche) e livelli anomali di lipidi nel sangue devono essere escluse. Il farmaco è soggetto a prescrizione.

La dose raccomandata negli adulti con malattia primaria è di 140mg ogni due settimane o di 420mg una volta al mese; le due dosi sono clinicamente equivalenti. Per gli adulti o per i bambini al di sopra dei 12 anni di età con ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose iniziale raccomandata è di 420mg una volta al mese.

Come Funzionano gli Inibitori del PCSK9

L’evolocumab, il primo anticorpo monoclonale completamente umano per il trattamento dell'ipercolesterolemia, esercita la sua azione legandosi selettivamente alla proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) circolante impedendone il legame con i recettori epatici delle lipoproteine a bassa densità (LDLR). Fisiologicamente, grazie al legame delle LDL con recettori specifici presenti sugli epatociti, le lipoproteine a bassa densità vengono internalizzate nelle cellule epatiche e vanno incontro a degradazione lisosomiale, mentre il recettore viene ‘riciclato’, tornando a essere esposto in superficie. Quando al complesso LDL-recettore si lega anche la PCSK9, anche il recettore viene degradato e dunque non è più disponibile sulla superficie cellulare. Perciò, inibendo l’attività del PCSK9 si evita la degradazione del recettore delle LDL. L’aumentata presenza di recettori per le LDL sugli epatociti consente quindi una maggiore clearance di LDL dal torrente ematico. Si assiste inoltre ad una parallela riduzione dei livelli di apolipoproteina B (ApoB).

Studi Clinici su Evolocumab

I risultati degli studi di fase II, che hanno coinvolto oltre 1.300 pazienti, sono stati combinati e hanno evidenziato una riduzione media percentuale di Colesterolo LDL (C-LDL) nei pazienti trattati con evolocumab rispetto a quelli randomizzati a placebo che va da -40.2% a -59.3%, in base ai diversi dosaggi testati. È stata inoltre osservata una riduzione in termini di ApoB, trigliceridi e lipoproteina (a) [Lp(a)] ed un aumento dei livelli di colesterolo HDL.

In Tabella sono elencati gli studi di fase 3 che sono stati condotti sul farmaco con i risultati principali. La maggior parte dei trial sono stati condotti su un periodo di 12 settimane.

Il primo studio a lungo termine su evolocumab è stato lo studio OSLER (Open-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C) che ha valutato l’efficacia del farmaco in oltre 1000 pazienti con ipercolesterolemia che avevano completato uno qualsiasi degli studi di Fase 2. I pazienti sono stati randomizzati in aperto ad evolocumab in aggiunta alla terapia standard o alla sola terapia standard, a prescindere dal braccio di trattamento degli studi da cui provenivano. I risultati sono stati successivamente confermati anche dallo studio DESCARTES (Durable Effect of PCSK9 Antibody Compared with Placebo Study) il cui obiettivo principale era quello di valutare l’efficacia del trattamento di 1 anno di evolocumab 420 mg ogni 4 settimane verso placebo nella riduzione percentuale dei livelli di C-LDL in pazienti con ipercolesterolemia.

Con lo stesso disegno di studio dello studio OSLER è stato inoltre condotto lo studio OSLER-2 includendo i pazienti che avevano partecipato ad uno degli studi di fase 3 (MENDEL-2, LAPLACE-2, GAUSS-2, RUTHER-FORD-2, DESCARTES, THOMAS-1, THOMAS-2). Complessivamente, nei 2 studi OSLER sono stati reclutati 4,465 pazienti; rispetto alla terapia standard, evolocumab ha determinato una riduzione del 61% dei livelli di C-LDL dopo una mediana di follow-up di 11 mesi. Evolocumab ha ridotto inoltre i livelli di colesterolo totale del 36%, dei trigliceridi del 12.6%, di ApoB del 47.3% e di Lp(a) del 25.5%, ed ha incrementato quelli di C-HDL del 7,0%, rispetto alla terapia standard.

È stata recentemente pubblicata una metanalisi di 12 studi di fase II e III per la valutazione dell’efficacia e sicurezza di evolocumab. Il trattamento di 12 settimane di evolocumab, a tutti i dosaggi testati, ha ridotto in modo significativo i livelli di C-LDL; in particolare, la riduzione più evidente è stata ottenuta con i dosaggi di 420 mg una volta al mese e 140 mg ogni due settimane (riduzione media di -54.6% e -60.4% verso placebo, rispettivamente). In termini assoluti i due diversi dosaggi hanno ridotto rispettivamente di 78.9 mg/dL e 81.6 ,g/dL i livelli di C-LDL. Se confrontato ad ezetimibe, evolocumab ha ridotto i livelli di C-LDL del 36.3% al dosaggio di 420 mg una volta al mese e di 38.2% al dosaggio di 140 mg ogni due settimane. Si assiste inoltre ad un incremento dei livelli di C-HDL nei due diversi dosaggi del 7.6% e 6.9% se confrontato a placebo e del 6.4% e 7.2% se paragonato ad ezetimibe.

Lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk) valuterà, infatti, se il trattamento con evolocumab riduce, rispetto al placebo, gli eventi cardiovascolari ricorrenti (endpoint combinato costituito da mortalità cardiovascolare, infarto del miocardio, ospedalizzazione per angina instabile, ictus, o rivascolarizzazione coronarica) in circa 27,500 pazienti ad alto rischio cardiovascolare in terapia con statine.

Una prima valutazione dell’efficacia del farmaco a livello cardiovascolare è stata fornita dai risultati degli studi OSLER-2. Quando gli eventi cardiovascolari vengono combinati insieme in un endpoint composito, i pazienti in trattamento con evolocumab hanno un rischio minore di evento cardiovascolare rispetto ai pazienti in terapia standard (HR=0.47; IC 95% 0.28-0.78). L’analisi tuttavia non è priva di limiti che ne inficiano la validità. In primo luogo la valutazione era solo esplorativa e basata ancora su un numero limitato di eventi (60 eventi complessivi). L’evento più frequente è risultato essere la rivascolarizzazione coronarica che probabilmente risente maggiormente del disegno in aperto dello studio stesso.

Evolocumab nell'Ipercolesterolemia Familiare Omozigote

Il farmaco è stato anche studiato nell’ipercolesterolemia familiare omozigote, una condizione genetica rara ma estremamente severa che si presenta nell’adolescenza, caratterizzata da una sostanziale riduzione della funzionalità dei recettori delle LDL che determina elevati livelli di C-LDL e un rischio elevato di patologie cardiovascolari e morte prematura. Solitamente la risposta alle terapie convenzionali è modesta e spesso si ricorre alla LDL-aferesi.

Lo studio TESLA (Trial Evaluating PCSK9 Antibody in Subjects With LDL Receptor Abnormalities) è uno studio clinico randomizzato in doppio-cieco con placebo condotto su 49 soggetti con età superiore ai 12 anni che ha testato l’efficacia di evolocumab 420 mg ogni 4 settimane). Il trattamento con evolocumab ha determinato una riduzione dei livelli di C-LDL del 30.9% rispetto al placebo, partendo da livelli medi di 275 mg/dL. La risposta al farmaco dipende tuttavia dalla presenza di una residua espressione del recettore delle LDL.

Sicurezza di Evolocumab

Evolocumab, in tutti gli studi in cui è stato testato, ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello del gruppo di controllo. Anche nei soggetti che avevano raggiunto livelli estremamente bassi di C-LDL (<40 mg/dL) il tasso di eventi era simile a quello dei pazienti con livelli di LDL superiori, compreso gli eventi avversi di tipo neurocognitivo, che potrebbero essere associati a livelli molto bassi di C-LDL. Tali effetti continueranno tuttavia ad essere monitorati negli studi in corso.

Il farmaco non è stato testato in pazienti con compromis-sione epatica o renale grave (definita come eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 e come classe Child-Pugh C, rispettivamente); deve pertanto essere usato con cautela in tali soggetti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata, mentre è necessario un attento monitoraggio nei soggetti con compromissione epatica moderata, in quanto si potrebbe osservare una riduzione dell’esposizione totale al farmaco che ne determina una diminuzione dell’effetto farmacologico.

Evolocumab è somministrato tramite iniezione sottocutanea in penna pre-riempita. Il costo mensile di trattamento con 1 penna da 140 mg ogni due settimane è di € 1272,48 o 1908,72 se si opta per la somministrazione mensile di 3 fiale.

Altri Farmaci: Alirocumab e Acido Bempedoico

Sono stati pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine i primi dati sull'efficacia di alirocumab e evolocumab nella prevenzione cardiovascolare. Per ambedue i farmaci, qualche anticipazione era stata data durante gli ultimi congressi dell'American Heart Association, dell'American College of Cardiology e dell'European Atherosclerosis Society e già da quelle si erano avute le prime evidenze dell'effetto protettivo dell'inibizione di PCSK9 sulle malattie cardiovascolari.

Alirocumab: In uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato, in 2341 pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari in trattamento con la massima dose tollerata di ipolipidemizzanti, in massima parte statine, e con un livello di colesterolo LDL superiore a 70 mg/dL, si è visto che dopo 78 settimane il colesterolo LDL si è assestato in media a 57.9 mg/dL (-52.8%) nei pazienti trattati con alirocumab e a 122.6 mg/dL (+0.2%) nel gruppo di controllo e la lipoproteina (a) si è ridotta del 29% nei pazienti in alirocumab contro un -3.7% in quelli di controllo. Gli eventi cardiovascolari primari (morte cardiaca, infarto miocardico non fatale, ictus cerebrale fatale e non fatale, ospedalizzazione per angina instabile) si sono verificati nel 1.7% dei pazienti in alirocumab e nel 3.3% dei pazienti in placebo. Una differenza di circa il 50%.
Acido Bempedoico: È un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all’HMG-CoA reduttasi. L’acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine.

L’acido bempedoico inibisce l’azione dell’enzima ACLY, che svolge un ruolo chiave nella sintesi dei lipidi, convertendo il citrato in acetil-CoA. Si tratta di un profarmaco, che dopo la somministrazione per via orale viene convertito nella sua forma attiva a livello epatico, dove l’inibizione dell’ACLY determina una riduzione della sintesi del colesterolo e la conseguente upregulation dei recettori per le LDL. Ciò comporta un aumento dell’uptake delle LDL e una conseguente riduzione dei livelli circolanti di C-LDL.

Linee Guida Europee (ESC/EAS)

Secondo quanto indicato dalle linee guida ESC/EAS 2019, il beneficio clinico atteso del trattamento ipolipemizzante può essere stimato in ogni singolo paziente e dipende, oltre che dai livelli basali di C-LDL e dal rischio basale stimato di ASCVD, anche dall’intensità della terapia. Si passa da una riduzione media stimata dei livelli di C-LDL del 30% con una terapia con statine a intensità moderata a una riduzione del 50% con una terapia con statine ad elevata intensità, fino al 65% con l’aggiunta di ezetimibe.

L’aggiunta di un inibitore della PCSK9 alla terapia con statine ad alta intensità, da sola o associata a ezetimibe, può portare la riduzione dei livelli di C-LDL rispettivamente al 75% e all’85%.

In Conclusione

Le iniezioni per abbassare il colesterolo rappresentano un’opzione terapeutica promettente per molti pazienti. È fondamentale che i pazienti discutano con il proprio medico le opzioni disponibili. I medici devono considerare i benefici e i rischi di ciascun farmaco, tenendo conto delle condizioni cliniche specifiche del paziente.