Scopri le Nuove Linee Guida sul Colesterolo: Terapie Innovative che Cambieranno la Tua Salute

Le linee guida ESC/EAS 2019 per la gestione delle dislipidemie si basano sul motto “lower is better”. L’importanza della corretta gestione del colesterolo LDL è legata alla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari aterosclerotici.

Obiettivi terapeutici personalizzati

Per la corretta gestione del paziente con ipercolesterolemia bisogna partire dal concetto che non tutti i pazienti sono uguali e che il trattamento va personalizzato. Il primo step consiste nell’individuare il rischio cardiovascolare totale del paziente attraverso un sistema di valutazione. Tale sistema è calibrato in modo specifico per la maggior parte dei paesi europei, suddividendoli in alto o basso rischio cardiovascolare.

In base al punteggio del sistema SCORE o di specifiche variabili quali precedenti eventi cardiovascolari aterosclerotici, diabete mellito di tipo 1 o 2, elevati livelli di fattori di rischio individuali o insufficienza renale cronica, le linee guida dividono le categorie di rischio in quattro livelli: basso, moderato, elevato e molto elevato (vedi tabella 1). In relazione alla specifica categoria di rischio del paziente viene definito l’obiettivo terapeutico di colesterolo LDL da raggiungere.

Nei pazienti a rischio molto alto l’obiettivo è una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.4 mmol/L (<55 mg/dL), in quelli a rischio alto si prefigge una riduzione del colesterolo LDL ≥ del 50% rispetto al basale e un valore < 1.8 mmol/L (<70 mg/dL), in quelli a rischio moderato il valore di LDL deve essere < 2.6 mmol/L (<100 mg/dL) e, infine, in quelli a basso rischio il valore di LDL deve essere <3.0 mmol/L (<116 mg/dL).

Trattamento farmacologico: Statine e oltre

Dal punto di vista del trattamento farmacologico le statine rappresentano il farmaco di prima scelta. Il grado di riduzione del colesterolo LDL è dose-dipendente e varia in base al tipo di statina utilizzata. Esistono, infatti, statine ad alta, moderata e bassa intensità.

Quelle ad alta intensità riducono, in media, il colesterolo LDL di almeno il 50%, quella a moderata intensità lo riducono del 30-50%. Quando si inizia una terapia con una statina si procede alla somministrazione della dose più alta tollerata per raggiungere l’obiettivo di colesterolo LDL fissato.

Se gli obiettivi non dovessero essere raggiunti, si raccomanda l’associazione con ezetimibe. L’ezetimibe, in monoterapia a 10 mg/die, riduce il colesterolo LDL del 15 - 22% con relativa alta variabilità individuale. Invece, aggiunto in terapia con statine, riduce i livelli di colesterolo LDL di un ulteriore 21 - 27%.

Per i pazienti in cui l’obiettivo del colesterolo LDL non potesse essere raggiunto con una dose massima tollerata di statine più ezetimibe, può essere presa in considerazione l’aggiunta di un inibitore della proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). Negli studi clinici, gli inibitori della PCSK9, da soli o in combinazione con statine e/o altre terapie ipolipemizzanti, hanno dimostrato di ridurre significativamente i livelli di colesterolo LDL in media del 60%, a seconda della dose.

Inoltre, se l’obiettivo non viene raggiunto, può essere considerata l’associazione di statine e un sequestrante degli acidi biliari. Con questi farmaci la riduzione del colesterolo LDL è del 18 - 25%, considerando una dose giornaliera massima di 24 g di colestiramina, 20 g di colestipolo o 4.5 g di colesevelam.

La riduzione del colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) rappresenta un intervento cruciale nella prevenzione delle malattie cardiovascolari aterosclerotiche (ASCVD). Numerosi studi hanno dimostrato una correlazione lineare tra la riduzione dei livelli di C-LDL e la riduzione del rischio di eventi, non solo con le statine ma anche con altri farmaci ipolipemizzanti.

Ogni riduzione di 1 mmol/l (38 mg/dl) della concentrazione plasmatica di C-LDL è associata ad una riduzione del rischio relativo di eventi cardiovascolari avversi maggiori (MACE) del 23%1. Ampie metanalisi hanno dimostrato che il controllo dei livelli di C-LDL consente una riduzione del rischio cardiovascolare con un beneficio clinico netto anche nel contesto della prevenzione primaria2,3.

Strategie di prevenzione primaria e secondaria

In prevenzione primaria l’entità di riduzione dei livelli di C-LDL desiderata viene stabilita sulla base del beneficio atteso in termini di guadagno di anni privi di eventi cardiovascolari (infarto miocardico ed ictus)4. In prevenzione primaria, in individui di età <70 anni, apparentemente sani e con rischio cardiovascolare molto alto (SCORE2 >7.5% per età <50 anni; SCORE2 >10% per età 50-69 anni), in accordo con le linee guida4, i livelli target di C-LDL sono <55 mg/dl con una riduzione di almeno il 50%.

In caso di alto rischio (rischio di ASCVD a 10 anni 2.5-7.5%) il target è <70 mg/dl sempre con una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza A). Inoltre, in prevenzione primaria la terapia ipolipemizzante dovrebbe essere considerata anche nei pazienti a più basso rischio di ASCVD (<5% a 10 anni) se sono presenti livelli di colesterolo elevati (>115 mg/dl) non controllati dalla sola dieta, mentre il trattamento farmacologico dovrebbe essere iniziato in contemporanea alle modifiche dello stile di vita se i livelli di C-LDL sono molto alti (>190 mg/dl) (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza C)13.

Livelli di C-LDL >190 mg/dl configurano di per sé un rischio cardiovascolare alto e sono frequentemente espressione di ipercolesterolemia familiare. In prevenzione primaria nei soggetti giovani (età 40-49 anni) con elevate concentrazioni plasmatiche di C-non-HDL >160 mg/dl un inizio precoce ed intensivo del trattamento per il controllo del colesterolo è stato stimato determinare una significativa riduzione del rischio di eventi nel lungo termine (>30 anni)14.

Per quanto riguarda la prevenzione secondaria, il rischio cardiovascolare è sempre molto alto e le linee guida europee raccomandano di raggiungere e mantenere livelli di C-LDL <55 mg/dl con una riduzione di almeno il 50% (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A)4.

La terapia di associazione nell’ipercolesterolemia

È stato stimato che l’impiego di una terapia di combinazione statina/ezetimibe in formulazioni di associazione precostituite (fixed dose combination, FDC) rispetto all’uso dei singoli componenti comporta una riduzione dei MACE (-6.4% vs -5.4%)6, riduzione stimata ipotizzando l’impiego della terapia di combinazione secondo le indicazioni delle linee guida del 2019 e confrontando i MACE attesi con tali associazioni rispetto al trattamento abituale pre-aggiornamento linee guida.

Negli ultimi anni esperti a livello internazionale7-9 enfatizzano la necessità di passare dal concetto di statina ad alta intensità a quello di terapia ipolipemizzante ad elevata intensità, soprattutto nei pazienti a più alto rischio cardiovascolare, focalizzando dunque l’attenzione sull’efficacia terapeutica e non sul tipo di farmaco utilizzato. In effetti un impiego precoce della terapia di combinazione può portare a un miglioramento della prognosi soprattutto nei pazienti a più alto rischio9-11.

Ezetimibe: meccanismo d'azione ed efficacia clinica

Immessa in commercio nel 2002, l’ezetimibe in monoterapia o in combinazione con una statina riduce i livelli di C-LDL di circa il 15-25%13. Attualmente, in accordo con le linee guida internazionali, viene utilizzata con un approccio “stepwise” in aggiunta alla massima dose di statina tollerata quando il trattamento con la sola statina non consente di raggiungere i livelli di C-LDL raccomandati.

Ezetimibe interferisce con l’assorbimento intestinale del colesterolo tramite l’inibizione della proteina Niemann-Pick C1-like, inibendo l’assorbimento delle micelle contenenti i lipidi assunti con la dieta16. Ciò provoca una riduzione delle riserve di colesterolo epatiche, con un conseguente aumento dell’espressione dei recettori per le LDL a livello degli epatociti e una riduzione di C-LDL nella circolazione.

Novità terapeutiche: Acido Bempedoico

Una novità nel trattamento dell’ipercolesterolemia è rappresentata dall’acido bempedoico, che esplica la sua azione a monte del target delle statine. Si tratta di un profarmaco che, una volta attivato, inibisce in modo selettivo l’ATP citrato liasi (ACL), un enzima coinvolto nella produzione di colesterolo nel fegato [4].

In alcuni studi passati, la monoterapia con acido bempedoico ha dimostrato di poter abbassare il livello di colesterolo LDL fino al 28%, e questo effetto è attenuato a circa il 16% nei pazienti che ricevono la dose massima tollerata di statine [4]. Dal punto di vista della sicurezza, inoltre, la somministrazione di acido bempedoico ha il vantaggio di un più basso rischio di effetti collaterali muscoloscheletrici, ma fino a poco tempo fa il suo profilo di rischio cardiovascolare rimaneva incerto.

L’acido bempedoico è un nuovo agente ipolipemizzante che inibisce la sintesi del colesterolo a livello dell’ATP citrato-liasi (ACLY), enzima che agisce a monte rispetto all’HMG-CoA reduttasi34. L’acido bempedoico è un profarmaco che viene convertito nella sua forma attiva solo a livello del fegato, evitando in tal modo gli effetti collaterali di tipo muscolare spesso associati alla terapia con statine17.