Eparina e Iperglicemia: Strategie Vincente per Gestire la Sindrome Coronarica Acuta nel Diabete Mellito

Il presente documento di consenso è frutto di una serie di incontri tenutisi a Milano tra settembre e dicembre 2013 da parte di nove esperti identificati dalle sezioni Lombarde dell’Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO), della Società Italiana di Cardiologia Invasiva (GISE), della Società Italiana di Diabetologia (SID) e dell’Associazione Medici Diabetologi (AMD).

Scopo del presente documento è quello di ottimizzare la gestione clinica, diagnostica e terapeutica del paziente con sindrome coronarica acuta (SCA) e diagnosi pregressa o sospetta di diabete mellito (DM). In particolar modo, sono state affrontate la gestione della terapia antischemica ed antitrombotica, le strategie ed i tempi di rivascolarizzazione, la gestione dell’iperglicemia nel paziente diabetico noto e l’interpretazione e gestione dell’iperglicemia nel paziente con SCA senza storia di DM nella fase acuta e fino alla dimissione ospedaliera.

Oltre a trattare le maggiori evidenze disponibili sull’argomento, il documento si propone di dare una serie di indicazioni operative sulla possibile ottimizzazione delle problematiche gestionali nei loro aspetti sia diabetologici sia cardiologici durante la fase di ricovero per SCA e di individuare una serie di indicatori di verifica delle azioni consigliate.

Epidemiologia del Diabete

Secondo i dati dell’International Diabetes Federation, la prevalenza mondiale di DM fra i soggetti di età adulta (20-79 anni) è pari a 8.3%, con un numero totale di persone colpite di 382 milioni che, nel 2035, si attesteranno, in base alle previsioni, a 592 milioni con un tasso globale di prevalenza del 10.1%. È quindi previsto che l’incidenza di DM continui a crescere rapidamente e che l’impatto di questa malattia condizionerà sia l’organizzazione sanitaria sia quella sociale a livello globale.

In Italia, secondo i dati ISTAT del 2010, erano affetti da DM il 4.9% degli italiani (5.2% donne e 4.5% uomini), pari a 2960 000 individui su un numero complessivo di residenti di oltre 60 milioni. I valori standardizzati, che tengono in considerazione la composizione per età e sesso, indicano, negli ultimi anni, un incremento del tasso di prevalenza del 60% (dal 3.9% nel 2001 al 4.5% nel 2010).

La prevalenza risulta più alta nelle persone senza alcun titolo di studio o con la sola licenza elementare (15%) e in quelle con notevoli difficoltà economiche percepite (9%). L’aumento della prevalenza del diabete in Italia comporta rilevanti implicazioni sul rischio cardiovascolare.

Diabete Mellito e Sindrome Coronarica Acuta

La diffusione “epidemica” di nuove forme di DM ha determinato un significativo aumento di morbilità e mortalità cardiovascolari associate a tale condizione. È stato stimato, infatti, che circa il 60% dei pazienti affetti da DM sviluppa una patologia cardiovascolare. Peraltro, circa il 30% dei pazienti che presenta una SCA riferisce di essere affetto da DM.

La quota di patologie cardiovascolari associata a DM è destinata a crescere. In oltre la metà dei casi, la mortalità nei pazienti affetti da DM è legata a cause cardiovascolari che sono associate ad una quota rilevante di comorbilità. Per questo motivo si è reso necessario un intervento combinato da parte di cardiologi e diabetologi.

Precedenti studi hanno dimostrato che la mortalità nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) è significativamente più alta nei soggetti diabetici rispetto ai non diabetici sia a 30 giorni (8.5 vs 5.4%; p<0.001) che durante il primo anno dall’evento acuto (13.2% e 8.1%; p<0.001). Dati simili si osservano anche per i pazienti che presentano angina instabile o infarto miocardico acuto senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) sia nei primi 30 giorni (2.1% nei diabetici vs 1.1% nei non diabetici; p<0.001) che a 1 anno (7.2 vs 3.1%; p<0.001).

Inoltre, da numerosi trial e registri, è emerso che il DM, in particolare la forma insulino-dipendente (DMID), rappresenta un predittore indipendente di trombosi tardiva di stent medicati (DES).

La Terapia Farmacologica

La terapia farmacologica riveste un ruolo chiave nella gestione del paziente con SCA e DM. In particolare, per il rischio trombotico considerevolmente aumentato nel paziente diabetico, una corretta gestione non può prescindere da una terapia antitrombotica ad hoc.

Diabete Mellito e Terapia Antiaggregante: i tre Caveat

Nella gestione della terapia antiaggregante nel paziente con SCA è importante considerare che nel paziente diabetico:

le piastrine sono disfunzionanti;
la disfunzione piastrinica si associa ad un aumento del rischio aterotrombotico;
i nuovi farmaci antiaggreganti hanno mostrato una superiorità rispetto a clopidogrel nel ridurre gli eventi ischemici.

Le Piastrine nel Paziente Diabetico sono Disfunzionanti

La disfunzione piastrinica nel paziente diabetico dipende da (a) un’aumentata reattività piastrinica e (b) una ridotta risposta alla terapia antiaggregante.

L’aumentata reattività piastrinica nel DM è determinata dall’alterazione di diversi processi, tra i quali un’aumentata espressione recettoriale e le alterazioni nei segnali intracellulari. L’iperglicemia altera a livello delle piastrine l’omeostasi del calcio, determinando un aumento della secrezione di fattori pro-aggreganti.

Inoltre, l’iperglicemia determina un aumento dell’espressione di glicoproteine (Ib e IIb/IIIa), P-selectina e dei segnali P2Y12, eventi chiave che sottendono al rischio aterotrombotico nel DM di tipo 1 e 2. Infine, i pazienti diabetici presentano un accelerato turnover piastrinico.

Pertanto, i farmaci antitrombotici in generale, e quelli antiaggreganti in particolare, rappresentano un’importante strategia di prevenzione secondaria nel paziente con SCA e dopo angioplastica coronarica (PCI). Nel 1994, l’Antiplatelet Trialists’ Collaboration ha riconosciuto in modo definitivo che la terapia antiaggregante è protettiva nei pazienti ad alto rischio per SCA.

La terapia con aspirina si è rivelata in grado di ridurre di circa il 30% il rischio di infarto miocardico acuto ed ictus non fatali e di ridurre il rischio di morte per cause vascolari di circa il 15%. L’aspirina ad un dosaggio di 160-325 mg/die e di 75-150 mg/die ha dimostrato di ridurre in modo significativo il rischio di eventi vascolari rispettivamente del 26% e 32%.

Tuttavia, nei pazienti diabetici la terapia antiaggregante riduce il rischio di eventi vascolari maggiori solo del 7% nonostante un profilo di rischio basale più elevato. Studi di farmacodinamica hanno dimostrato che i livelli di inibizione di aggregazione piastrinica ottenuti da aspirina e clopidogrel risultano più bassi nei pazienti diabetici rispetto a quelli non diabetici.

I pazienti diabetici hanno mostrato un’aumentata aggregazione piastrinica, valutata con l’aggregometria a trasmissione di luce, rispetto ai pazienti non diabetici, in condizioni basali e fino a 24h dopo la somministrazione di carico di clopidogrel di 300 mg (p=0.005). Anche l’aggregazione e l’attivazione piastrinica (valutate in base all’espressione di P-selectina ed al legame PAC-1, impiegando la citometria di flusso di sangue intero) risultano aumentate nei pazienti diabetici rispetto ai non diabetici, dopo assunzione di aspirina e clopidogrel per oltre 1 mese (p<0.05 con tutti i test).

I pazienti diabetici risultano, inoltre, più frequentemente non responder a clopidogrel rispetto ai controlli (p=0.04).

La Disfunzione Piastrinica nel Paziente Diabetico si Associa ad un Aumento del Rischio Aterotrombotico

Studi clinici confermano che i pazienti diabetici spesso presentano risposte attenuate alla duplice terapia antiaggregante, che viene routinariamente somministrata ai pazienti con SCA. Sebbene il trial CURE fosse sottodimensionato per valutare la prognosi nei vari sottogruppi, oltre 30 sottoanalisi hanno dimostrato che la terapia con clopidogrel aggiunta a quella con aspirina e alla restante terapia standard determina un miglioramento prognostico in una serie di contesti clinici.

In particolare, nei pazienti diabetici, l’aggiunta di clopidogrel all’aspirina si associava ad una riduzione non statisticamente significativa (17%) del rischio relativo dell’endpoint composito. Nonostante questo dato, l’incidenza di eventi avversi rimaneva significativamente più alta sia nel braccio placebo che in quello clopidogrel (rispettivamente, 16.7% e 14.2%) rispetto ai pazienti non diabetici (rispettivamente, 9.9% e 7.9%). Come dimostrano questi dati, la combinazione di aspirina e clopidogrel potrebbe non essere sufficiente a determinare una significativa protezione rispetto a nuovi eventi ischemici nei pazienti diabetici.

I dati emersi dal trial OPTIMUS hanno dimostrato che una dose di mantenimento di clopidogrel più alta aumenta gli effetti antiaggreganti nei pazienti diabetici, che mostrano una risposta subottimale alla dose standard di 75 mg/die. Tuttavia, il 60% dei pazienti dimostra una risposta subottimale anche assumendo 150 mg di clopidogrel.

Molti trial e registri riportano che il DM, in particolare il DMID, rappresenta un predittore indipendente di trombosi di stent (ST) tardiva dopo impianto di DES. Ad esempio, Kuchulakanti et al. hanno riportato che l’1.27% dei 2974 pazienti sottoposti ad impianto di DES ha sviluppato in seguito una ST. All’analisi univariata, DM e DMID erano associati ad un aumentato rischio di ST, con un odds ratio (OR) di 1.96 (p=0.07) e 2.31 (p=0.04), rispettivamente. All’analisi multivariata, il DMID raddoppiava il rischio di ST (OR 2.0), anche se questa differenza non risultava statisticamente significativa (p=0.12).

Iakovou et al. hanno dimostrato a 9 mesi un aumento di circa 4 volte del rischio di ST nei pazienti diabetici (hazard ratio [HR] 3.71; p=0.001), nonostante trattamento con duplice terapia antiaggregante (aspirina ed una tienopiridina).

Superiorità dei Nuovi Farmaci Antiaggreganti Orali Rispetto a Clopidogrel nel Ridurre gli Eventi Ischemici

Recenti trial hanno dimostrato che i nuovi antiaggreganti piastrinici orali sono superiori a clopidogrel nel ridurre il rischio trombotico nei pazienti diabetici con SCA. Prasugrel fornisce una inibizione piastrinica più rapida e omogenea rispetto a clopidogrel riducendo il rischio di nuovi eventi ischemici.

Nei pazienti diabetici, prasugrel produce una inibizione piastrinica più efficace di clopidogrel, come evidenziato dallo studio OPTIMUS-3. Il trial clinico che ha dimostrato in modo inequivocabile la maggiore efficacia clinica di prasugrel rispetto a clopidogrel nei pazienti sottoposti a PCI è stato il TRITON-TIMI 38.

Questo studio ha dimostrato che prasugrel è superiore rispetto a clopidogrel nel ridurre l’endpoint primario (morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) nei pazienti diabetici (12.2 vs 17.0%; HR 0.70; p<0.001, p di interazione =0.09). Tale superiorità è legata soprattutto alla riduzione degli eventi infartuali (8.2 vs 13.2%; HR 0.60; p<0.001, p di interazione =0.02).

Questo beneficio è stato osservato sia tra i soggetti affetti da DMID (14.3 vs 22.2%; HR 0.63; p=0.009) che tra quelli con diabete mellito non insulino-dipendente (DMNID) (11.5 vs 15.3%; HR 0.74; p=0.009), senza alcun incremento significativo delle emorragie maggiori secondo la classificazione TIMI.

Pertanto, prasugrel ha prodotto un maggiore beneficio clinico netto nei pazienti con DM (14.6% e 19.2%, p=0.001) rispetto a quelli non diabetici (11.5% e 12.3%, p=0.16; p di interazione =0.05). Nei pazienti diabetici, prasugrel ha, in particolare, ridotto significativamente il rischio di ST (3.6 vs 2.0%; HR 0.52; p=0.007).

Nel complesso, il TRITON-TIMI 38 ha dimostrato che i pazienti diabetici beneficiano più dei soggetti normoglicemici della terapia antiaggregante intensiva con prasugrel rispetto a clopidogrel. I vantaggi clinici sono evidenti anche per i pazienti con DMNID.