Emoglobina A2 e Anemia Mediterranea: Scopri i Valori Normali e Come Interpretarli Correttamente

L'emoglobina (Hb) è una proteina contenuta nei globuli rossi, fondamentale per il trasporto dell'ossigeno ai tessuti dell'organismo.

Le principali varianti fisiologiche dell’emoglobina sono:

A1 (Hb-A1): rappresenta il 97-98% dell'emoglobina nell'adulto.
A2 (Hb-A2): costituisce il 2-3% del totale.
HbF, o emoglobina fetale: è l'emoglobina predominante nella vita fetale e diminuisce alle percentuali dell'adulto (1%) dopo i primi sei mesi di vita.

Le emoglobine di un adulto sono composte da due coppie di catene, denominate α (alfa) e ß (beta). Nell’emoglobina fetale invece, si trovano due catene α e due catene γ (gamma).

L'emoglobina è una proteina contenente quattro atomi di ferro, fondamentali per il trasporto dell'ossigeno dai polmoni ai vari tessuti corporei. L'emoglobina è il principale componente dei globuli rossi, per cui spesso i suoi valori nel sangue sono proporzionali alla conta dei globuli rossi e all'ematocrito.

L'emoglobina (Hb) è una proteina che si trova all'interno dei globuli rossi. Con la sua presenza, garantisce una funzione fondamentale per l'organismo: quella di trasportare l'ossigeno dai polmoni ai tessuti, in tutti i distretti del corpo.

Esistono diversi difetti a carico dei geni della globina e dell'EME. Il test serve a determinarne la concentrazione dell'emoglobina nel sangue.

Tale valore viene misurato attraverso l'ematocrito (esame del sangue che indica il rapporto percentuale tra i globuli rossi e il plasma) o l'esame emocromocitometrico, come parte integrante della valutazione dello stato di salute. Il test può essere usato anche per valutare l'efficacia del trattamento quando al paziente sono stati diagnosticati problemi di sanguinamento, anemia o policitemia.

Valori Normali di Emoglobina A2

Valori superiori alla norma dell’emoglobina A2 (oltre il 3,5% del totale) possono indicare la presenza di beta talassemia o anemia mediterranea.

L'aumento dell'emoglobina A2 è uno dei marker più tipici del portatore di geni Β-talassemici. Β-talassemia, per quantificare il rischio che la prole della coppia sia affetta da Beta talassemia, rischio elevato nel caso entrambi i genitori siano portatori del difetto genetico, evidenziato da percentuali di HbA2 superiori alla norma.

Però, in alcuni casi i livelli di HbA2 risultano invariati nonostante il soggetto sia portatore di geni Β-talassemici (ad esempio in caso di contemporanea presenza di una severa carenza di ferro); inoltre, la differenza dei valori di HbA2 tra soggetti sani e portatori di tratto talassemico è piccola.

Per questo motivo le misure analitiche devono essere particolarmente accurate ed i risultati interpretati insieme a quelli di altre indagini ematologiche.

I valori normali dell'emoglobina sono strettamente dipendenti dall'età e dal sesso del soggetto. Tali soglie possono comunque variare leggermente da un laboratorio di analisi all'altro. Per tale motivo, occorre sempre prendere come riferimenti gli intervalli riportati sul referto dell'esame.

Per le donne in gravidanza e per i bambini, i valori di emoglobina possono essere inferiori alla norma per la carenza relativa di ferro a fronte di un aumentato fabbisogno dell'organismo.

In genere, si parla di EMOGLOBINA ALTA quando le sue concentrazioni nel sangue salgono al di sopra dei 17,5 grammi per decilitro di sangue nell'uomo, e al di sopra dei 15 grammi per decilitro nella donna.
In genere, si parla di EMOGLOBINA BASSA quando le sue concentrazioni nel sangue scendono al di sotto dei 13,5 grammi per decilitro di sangue nell'uomo, e al di sotto dei 12 grammi per decilitro nella donna.

Il riscontro di bassi valori di emoglobina è piuttosto frequente. Nella maggior parte dei casi la carenza è lieve, scorporata da qualsivoglia condizione patologica ed estranea a qualsiasi sintomo. Tale condizione è più frequente nelle donne, considerate le perdite ematiche collegate al ciclo mestruale e la più frequente abitudine a seguire diete ipocaloriche povere di carne (che rappresenta la miglior fonte alimentare di ferro). Altre volte, i valori di emoglobina diminuiscono troppo per la presenza di patologie di varia natura.

Quando e perché viene prescritta l’elettroforesi dell’emoglobina?

L'elettroforesi dell'emoglobina è un esame che permette di valutare la presenza o meno di forme di emoglobina anomale.

Il test dell'emoglobina viene effettuato mediante un semplice esame del sangue. Il prelievo si esegue in genere al mattino.

Dal momento che la valutazione dell'emoglobina è spesso eseguita come parte dell'esame emocromocitometrico, è opportuno tenere in considerazione anche i risultati delle altre componenti del sangue. L'aumento o la riduzione della concentrazione di emoglobina devono essere interpretati insieme ad altri parametri, come la conta dei reticolociti e/o gli indici eritrocitari.

Cause di Valori Ridotti di Hb A2

Le raccomandazioni per la diagnostica di primo livello delle emoglobinopatie indicano l’intervallo di normalità dell’Hb A2 compreso tra 2,5 e 3,2%. La presenza di un valore ridotto di Hb A2 può rappresentare un utile indicatore per segnalare la presenza di difetti globinici e non solo, per cui in molti casi richiede ulteriori indagini biochimiche o molecolari.

È importante inoltre ricordare che la corretta interpretazione della misura dell’Hb A2 e del suo possibile significato clinico non può mai prescindere dalla conoscenza di altri parametri analitici fondamentali forniti dall’emocromo e dall’assetto marziale, come indicato dalle suddette raccomandazioni.

I quadri di seguito riportati rappresentano le circostanze più frequentemente associate a valori ridotti di HbA2 in soggetti adulti non trasfusi.

Hb A2 e carenza di ferro

La sideropenia è una condizione dovuta a diverse cause ed è molto diffusa nella popolazione; essa può essere associata ad anemia (anemia sideropenica) quando la carenza di ferro è particolarmente marcata e si prolunga nel tempo. Una lieve carenza di ferro modifica poco l’MCV e l’Hb A2, ma quando subentra l’anemia i valori di questi parametri possono diminuire in modo significativo, in particolare l’Hb A2 può arrivare anche al di sotto del 2%.

L’anemia sideropenica riduce anche i valori di Hb A2 in presenza di difetti talassemici; nel caso di β0 talassemia, però ciò non avviene in modo significativamente marcato e tale da compromettere la diagnosi del portatore classico. L’anemia sideropenica potrebbe tuttavia condizionare negativamente l’interpretazione del valore dell’Hb A2 quando sono presenti difetti β+ o β++.

Pertanto le linee guida prevedono in ogni caso la ripetizione degli esami dopo correzione del bilancio marziale.

Hb A2 ed α talassemia

Non vi è un parametro eritrocitario o emoglobinico che può definire un tratto a-talassemico, così come accade invece per le forme classiche della β-talassemia. L’Hb A2 nel portatore di α talassemia si presenta variabilmente e lievemente ridotta, mentre l’MCV risulta diminuito in modo più significativo solo nelle forme con due geni a non funzionanti [α0 talassemia (--/αα) o nell’a+ omozigote -α/-α)].

Si può osservare pertanto che l’Hb A2, nel portatore di a talassemia si presenta con valori che di solito rientrano tra quelli più bassi dell’intervallo di normalità. Quando però queste forme di a talassemia si associano alla carenza di ferro, lo scostamento dalla norma dei valori dell’Hb A2 e dell’MCV diventa significativo. Ma, in caso di emoglobinosi H, e cioè quando tre dei quattro geni a non funzionano (--/-α) i valori dell’Hb A2 sono di solito inferiori a 1,5%.

Hb A2 e presenza di varianti delle catene δ o di δ-talassemie

Quando uno dei due geni δ non consente la sintesi di catene utili alla formazione di Hb A2 (delta talassemia) o le produce mutate (varianti delta, α2 δ2X), si avrà un valore di Hb A2 ridotto fino al 50%, rispetto alla norma.

Le varianti delta possono essere quantificate dai sistemi separativi utilizzati, oppure potrebbero essere non quantificabili perché co-migranti con Hb A o altre varianti eventualmente presenti. Talvolta l’Hb A2 potrebbe essere invece sintetizzata in misura tanto ridotta da risultare in quantità inferiore alla sensibilità della strumentazione utilizzata.

Nel caso di δ talassemia, si osserva sempre e solo una riduzione dell’Hb A2 pari a circa il 50% rispetto al valore di riferimento normale. Nei rari casi in cui i geni δ presentano difetti in omozigosi (δ-talassemia omozigote), l’Hb A2 risulterà assente.

Hb A2 e varianti delle catene α

Altra circostanza nella quale possiamo riscontrare un valore sensibilmente ridotto dell’Hb A2 è la presenza di una variante delle catene α globiniche. Ciò è dovuto al fatto che anche le catene α contribuiscono a formare l’Hb A2 e quindi il tetramero globinico risentirà della presenza di tale mutazione (α2Xδ2).

Vi sono circostanze in cui non è possibile osservare l’Hb A2 mutata (A2-X ); cio’ può accadere quando la variante α co-migra con l’Hb A o quando la variante è particolarmente instabile. Di converso occorre sottolineare che una eventuale contemporanea presenza di α talassemia, così come contribuisce ad incrementare la quantità relativa della variante α, incrementerà anche il valore relativo di Hb A2-X riducendo quello dell’Hb A2 normale.

Cause di Valori Alti di Hb A2

L’Hb A2 presenta valori considerati “nella norma”, dalle linee guida prodotte nel tempo, quando sono inferiori a 3,1-3,5 %, con una prevalenza maggiore di valori inferiori a 3,2%. Sappiamo che tali misure sono condizionate da numerosi fattori pre-analitici e analitici.

Valori definiti “borderline” di Hb A2 cadono in un intervallo compreso tra 3,0 e 3,9 % e necessitano conferme, in genere molecolari, sulla presenza di difetti talassemici, soprattutto quando i parametri eritrocitari si presentano nella norma. Tuttavia, nella maggior parte dei casi, il valore aumentato dell’Hb A2 (tra 4,0% e 6,0%) consente di interpretare e definire correttamente almeno la presenza di una condizione eterozigote beta talassemica con variazioni riconducibili alla presenza di difetti β+ o β0 o di altri fattori modulanti.

Oltre alla presenza di un difetto β-talassemico vi sono altre rare condizioni che si accompagnano ad un aumento variabile dell’Hb A2.

Facciamo ora l’esempio di ciò che si ha in un soggetto adulto con β0-talassemia eterozigote (β0-tal): abbiamo una capacità di sintesi dei geni β ridotta del 50% e una conseguente produzione di catene βA ridotte del 50% rispetto a quelle prodotte in un soggetto non portatore di β-talassemia, mentre le altre catene coinvolte nella sintesi dell’Hb A (α2 β2) e dell’Hb A2 (α2 δ2) vengono prodotte in quantità normale (in assenza di altri difetti). Considerando che il rapporto normale di sintesi tra le catene β e le catene δ è di circa 32:1, in presenza di β0-tal tale rapporto si dimezza passando a circa 16:1 con conseguente variazione di espressione sia di Hb A che di Hb A2.

L’Hb A2 passerà da un valore medio relativo pari al 3% del soggetto normale, ad un valore medio relativo aumentato a circa il 6 % del portatore di β0-talassemia.

Valori più elevati di Hb A2, attorno al 7-9%, sono stati osservati in alcuni casi di β-talassemia dovuta ad elezioni del gene β globinico. Per tali valori elevati sono state fatte ipotesi con riferimento specifico alla rimozione di sequenze regolatrici o di regioni di controllo del gene δ. Si osserva però in letteratura che non tutti i soggetti che hanno tali delezioni presentano aumenti considerevoli dell’Hb A2 quindi tale variabilità potrebbe anche essere riconducibile a co-fattori presenti e non indagati.

Tabella riassuntiva delle cause di alterazione dei valori di HbA2

Condizione	HbA2
Beta Talassemia	Aumentata
Individui portatori del gene della Beta Talassemia	Aumentata
Ipertiroidismo	Aumentata
Anemia emolitica	Aumentata
Anemia megaloblastica (deficit di vitamina B12 e/o folati)	Aumentata
Pazienti positivi per HIV-1 trattati con farmaci retro-virali	Aumentata
Presenza di gene α triplicato	Aumentata
Carenza di Ferro	Diminuita
α talassemia	Variabilmente e lievemente ridotta
Varianti delle catene δ o di δ-talassemie	Ridotta
Varianti delle catene α	Sensibilmente ridotta