Creatinina Alta e COVID-19: Scopri Come il Tuo Corpo Reagisce e Cosa Fare Subito!

L’infezione da Sars-CoV-2 colpisce innanzitutto i polmoni, ma può lasciare il segno anche su altri organi. Tra tutti, i reni sono oggi riconosciuti tra i più a rischio, sia per la fragilità dei pazienti con un’insufficienza d’organo sia perché la malattia è in grado di mettere a repentaglio la loro tenuta.

Il danno renale nei pazienti colpiti da Covid-19 è tutt’altro che raro. Già quasi un anno fa, i ricercatori cinesi avevano dimostrato che quasi la metà delle persone ricoverate a causa della malattia presentava proteine o sangue nelle urine, un segno evidente di lesione a livello dei reni, confermato nei mesi a seguire da diversi studi.

In linea generale, si stima che l’insufficienza renale acuta compaia in una quota compresa tra il 24 e il 57 per cento dei pazienti ricoverati nei reparti di pneumologia, malattie infettive e medicina generale, ma può arrivare anche all’80 per cento tra coloro che necessitano del supporto respiratorio in terapia intensiva.

Il deficit di attività dei due organi tra coloro che risultano alle prese con Covid-19 è più accentuato rispetto al resto della popolazione, come conferma il maggior ricorso alla dialisi e, più in generale, il rischio più elevato di andare incontro alla cronicizzazione del problema (insufficienza renale cronica).

I Meccanismi alla Base del Danno Renale

Ma quali sono i meccanismi attraverso i quali il virus può danneggiare i reni?

«Sars-CoV-2 è stato rilevato a livello sia dei tubuli sia dell’epitelio renale in diversi pazienti deceduti a causa del Covid-19», spiega Giuseppe Grandaliano, direttore dell’unità operativa complessa di nefrologia del Policlinico Gemelli di Roma. Un aspetto che non stupisce, se si considera che nei reni abbondano i recettori ACE2 (fino a 100 volte tanto quelli riscontrati nel tessuto polmonare), la porta d’ingresso del virus nelle cellule.

A ciò occorre aggiungere un effetto indiretto, determinato dalla risposta infiammatoria diffusa (tempesta citochinica) responsabile dell’aggravarsi delle condizioni di questi pazienti. «Sempre attraverso le autopsie, sono state rilevate le tracce delle cellule coinvolte nella risposta infiammatoria a livello renale - prosegue Grandaliano -. A ciò occorre aggiungere che le citochine proinfiammatorie che risultano diffuse nel circolo sanguigno possono provocare ipossia e rabdomiolisi».

Una condizione, quest’ultima, che determina un danno muscolare diffuso, con la liberazione dell’enzima creatina fosfochinasi nel sangue. Il suo accumulo è tossico per i «filtri» del nostro corpo.

L'insufficienza renale acuta rischia dunque di essere un «nemico» in più da fronteggiare in ospedale, per pazienti già alle prese con una funzionalità respiratoria compromessa da Covid-19. A ciò occorre aggiungere che chi supera la malattia, se ha dovuto fare i conti con un danno ai reni, è poi chiamato a tenerne sotto controllo l'attività per diverso tempo (a seconda della gravità dell'insufficienza riscontrata).

L'Insufficienza Renale Cronica «Complica» la COVID-19

Il rapporto tra gli organi in cui avviene la produzione delle urine e la malattia provocata da Sars-CoV-2 è più articolato, e chiama in causa anche la fragilità a cui risulta esposto chi, già sofferente di insufficienza renale, viene contagiato dal coronavirus.

Secondo un'indagine condotta dalla Società Italiana di Nefrologia nel corso della seconda ondata, i pazienti con una malattia renale cronica (condizione più frequente in presenza di ipertensione, diabete di tipo 2 e obesità) convivono con un maggior rischio di infettarsi. E, in tal caso, la malattia è accompagnata da una maggiore letalità. Da ottobre a oggi, un quarto di questi pazienti è deceduto a causa delle complicanze di Covid-19, un tasso di 8-10 volte superiore a quella della media della popolazione generale.

I più a rischio sono considerati i dializzati e i trapiantati di rene, costretti a seguire una terapia immunosoppressiva per tutta la vita. Una condizione che riguarda quasi centomila persone, in Italia.

«I pazienti in dialisi e coloro che hanno ricevuto un trapianto di rene sono più suscettibili a contrarre l’infezione - spiega Piergiorgio Messa, direttore dell'unità operativa complessa di nefrologia, dialisi e trapianto renale al Policlinico di Milano -. Nello specifico i più esposti, soprattutto nella prima ondata, sono stati i pazienti costretti a effettuare la dialisi in ospedale, trascorrendo ore, sia in attesa sia durante la terapia, in ambienti comuni a più alto rischio infettivo».

Sì spiega così l'indicazione a vaccinare quanto prima questi malati. «È evidente che il rapporto tra malati nefropatici positivi, dializzati e trapiantati, e il numero di morti sia rimasto costante tra la prima e la seconda ondata - conclude Messa, che presiede la Società Italiana di Nefrologia -.

Danno Renale Acuto e Mortalità

Nel complesso quadro della COVID-19 è possibile riscontrare anche un danno renale dalla patogenesi non univoca e multifattoriale che clinicamente si può presentare con alterazioni urinarie come proteinuria ed ematuria, accompagnate o meno ad una riduzione della funzionalità renale.

Il danno renale acuto (AKI) non è infrequente, soprattutto nei pazienti critici ospedalizzati in terapia intensiva. L’AKI è un fattore prognostico negativo ed è gravato da una elevata mortalità intraospedaliera. La diagnosi tempestiva di danno renale acuto e la valutazione dei fattori di rischio eventualmente presenti, permetterà al nefrologo di attuare strategie terapeutiche adeguate del tipo farmacologico o di supporto extracorporeo.

La mortalità nei pazienti con AKI in corso della COVID-19 rimane ancora elevata.

I meccanismi attraverso i quali il virus può danneggiare i reni sono almeno due: in maniera diretta, visto che in studi autoptici è stata dimostrata la presenza del virus a livello renale, sia nelle cellule tubulari che nelle cellule epiteliali del glomerulo, e indirettamente.

Uno studio autoptico condotto a Wuhan, ha dimostrato la presenza di danno renale acuto nei reni di 9 pazienti su 26 e 7 di questi presentavano particelle di coronavirus nei reni. I reni, infatti, sono particolarmente ricchi di recettori ACE2 (fino a 100 volte tanto quelli riscontrati nel tessuto polmonare), che rappresentano la porta d’ingresso del virus nelle cellule.

Uno studio cinese prospettico su 701 pazienti con COVID-19 ricoverati presso un grande ospedale di Wuhan ha evidenziato che nel corso del ricovero il 5,1% di loro ha presentato un episodio di insufficienza renale acuta. I soggetti con questa complicanza hanno un rischio di mortalità ospedaliera aumentato in maniera significativa, ma anche un aumento della creatininemia e dell’azotemia o la presenza di proteinuria e di ematuria all’ingresso risultava associato ad un maggior rischio di mortalità.

COVID-19 AKI: Patogenesi e Incidenza

La patogenesi dell’AKI nei pazienti con COVID-19 (COVID-19 AKI) è probabilmente multifattoriale, coinvolgendo sia gli effetti diretti del virus SARS-CoV-2 sul rene sia i meccanismi indiretti derivanti dalle conseguenze sistemiche dell’infezione virale o dagli effetti del virus su organi distanti compreso il polmone.

Le prove del danno renale a causa del tropismo diretto del nuovo coronavirus sono state fornite da vari studi autoptici ed in vivo. I quadri istopatologici renali riscontrati consistono in necrosi tubulare acuta (ATN), prevalentemente prossimale, di vario grado senza infiltrati cellulari tubulo interstiziale, ATN di vario grado con infiltrati cellulari tubulo interstiziali, e collapsing glomerulopathy, quest’ultima riscontrata inizialmente in tre pazienti neri africani, due dei quali portatori dell’allele G1 del gene APOL1.

L’infezione da SARS-CoV-2 è associata all’attivazione di una risposta infiammatoria definita “tempesta citochinica”, che potrebbe contribuire alla patogenesi della disfunzione multiorgano associata alla COVID-19.

I pazienti con polmonite grave associata a COVID-19 e/o ARDS sono ad alto rischio di AKI come complicanza della ventilazione meccanica. Altro meccanismo di danno renale acuto indiretto da SARS-CoV-2 è associato al crosstalk tra gli organi, cioè un danno renale amplificato dal rilascio di Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs), citochine, chemochine e sostanze vasoattive o patogene da parte del polmone o di altri organi già danneggiati.

Inizialmente, l’incidenza di AKI riportata in corso di infezione da SARS-CoV-2 oscillava da 0,9 a 29%. La maggior parte degli studi cinesi sono stati condotti su un singolo centro ed il numero di pazienti valutati è compreso tra 52 e 1392, riportando un tasso di AKI dallo 0,5% al 50%.

Negli Stati Uniti, il numero di pazienti valutati è compreso tra 21 e 5700. Negli studi statunitensi, il tasso di AKI è stato superiore del 20% (range 19%-57%), con una maggiore percentuale di pazienti affetti da CKD rispetto ai dati cinesi ed europei.

Tra gli studi europei consideriamo quelli del Regno Unito, Francia e Spagna, condotti su un numero di pazienti compreso tra 71 e 20133. Il tasso di AKI riscontrato è tra il 21% e 80%, anche se questo dato non è stato valutato in tutti gli studi, e sono stati considerati prevalentemente pazienti ospedalizzati nelle T.I.

Presso un centro specifico, dei 382 pazienti ospedalizzati per la Covid-19, n=16 (4,2%) hanno presentato COVID-19 AKI da patogenesi non univoca. All’ingresso, la creatinina mediana ed il range interquartile (IQR) sono stati di 1 mg/dl (0,7-1,3).

Caratteristiche dei Pazienti con COVID-19 AKI

La diagnosi di AKI è stata posta utilizzando la classificazione Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO). Dei 16 pazienti con diagnosi di AKI, n=1 (6,3%) è rientrato nello stadio 1 KDIGO, mentre n=15 (93,7%) nello stadio 3 KDIGO; di questi ultimi n=10 (66,6%) hanno necessitato di terapia renale sostitutiva (RRT). Tutti i pazienti soddisfacevano i criteri KDIGO per la creatinina, mentre 12 pazienti (75%) soddisfacevano i criteri sia per la creatinina che per l’output urinario.

L’AKI, di fatto, è prevalente tra i pazienti COVID-19 positivi; in particolare, si riscontra in più del 50% dei pazienti in terapia intensiva.

L’età mediana dei pazienti con COVID-19 AKI riportata dagli studi è risultata più bassa nei cinesi che negli europei ed americani, ossia rispettivamente pari a 55,5 anni, 64,5 anni e 64,3 anni.

Svariati studi riportano una maggiore frequenza di pazienti di sesso maschile tra gli affetti da COVID-19 AKI. Anche in una casistica di acuti COVID-19 positivi il sesso maschile è predominante: 80% (n=12), contro il 20% (n=3) è di sesso femminile.

Diversi studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con comorbidità (come sesso maschile, età avanzata, pelle nera, diabete mellito, malattia renale cronica, ipertensione, malattie cardiovascolari, obesità, malattia polmonare cronica ostruttiva) sono più frequentemente associati non solo a COVID-19 AKI, ma anche ad un aumentato rischio di progressione della COVID-19 in forma grave.

Anche nella popolazione di COVID-19 AKI sono emersi livelli elevati di marcatori sistemici di infiammazione.

Manifestazioni Cliniche e Trattamento

Il quadro clinico polmonare caratteristico della COVID-19 è la polmonite interstiziale atipica bilaterale che si manifesta con dispnea e/o ipossiemia. I pazienti con la COVID-19 che sviluppano AKI hanno maggiori probabilità di essere ricoverati in T.I. e di richiedere ventilazione meccanica e vasopressori rispetto ai pazienti che non sviluppano AKI.

Tutti i pazienti con COVID-19 AKI avevano un grave interessamento polmonare con ARDS e necessità di supporto ventilatorio di tipo invasivo (VMI) e/o non invasivo (NIV).

Durante il primo picco pandemico, i pazienti COVID-19 AKI sono stati trattati con antivirali, antibiotici, antimalarici e anticoagulanti. È stato valutato l’uso dei corticosteroidi e degli anticorpi monoclonali.

Durante la prima ondata pandemica le linee guida validate dedicate al trattamento del danno renale da SARS-CoV2 erano assenti e, pertanto, la terapia era pressoché di supporto.

COVID-19 e Danno Renale: Evidenze Recenti

Un deceduto Covid su 4 presentava un danno renale acuto. E le conseguenze del Sars-Cov-2 su questi organi proseguono anche nella fase di convalescenza: chi soffre di Long Covid, infatti, ha un elevato rischio di sviluppare problemi ai reni.

Il virus può infettare direttamente le cellule renali e causare danni cellulari ai soggetti con funzione renale normale prima della infezione.

In base alla letteratura scientifica, si stima che l’insufficienza renale acuta compaia in una quota compresa tra il 24 e il 57% dei ricoverati per Covid-19, ma può arrivare anche all’80% tra coloro che necessitano della terapia intensiva.

CKD e Rischio di Infezione da SARS-CoV-2

Soltanto più recentemente, la malattia renale cronica (CKD) è stata individuata come il fattore di rischio più comune, dopo l’età avanzata, per forma severa di malattia. È stato osservato che i pazienti affetti da CKD non in dialisi hanno un rischio 3-4 volte maggiore dei pazienti con normale funzione renale di essere ricoverati per cause infettive, rischio che diventa 8 volte maggiore nei pazienti dializzati.

Nel caso di SARS-CoV-2 l’ipotesi di una particolare suscettibilità all’infezione e allo sviluppo di complicanze più gravi da parte dei pazienti affetti da malattia renale risulta ulteriormente coerente con il fatto che rene e cuore presentano la più alta espressione di recettori ACE2, a cui è stato appunto dimostrato che il virus si lega.

È stato riportato che l’incidenza di AKI è sicuramente più elevata nei pazienti già affetti da CKD. È stato inoltre osservato che la malattia renale e il danno renale acuto sono sicuramente associati a un più alto rischio di morte nei pazienti Covid-19.

L’analisi è stata condotta su pazienti con malattia renale in stadio avanzato, pazienti in emodialisi, emodialisi domiciliare, dialisi peritoneale e trapiantati. I dati hanno documentato che nel corso della seconda ondata il numero totale dei pazienti affetti da insufficienza renale con tampone positivo è quadruplicato.

Vaccinazione e Pazienti con Insufficienza Renale

I vaccini si configurano da sempre come un bene fondamentale oltre che come la strategia principale con cui l’umanità è riuscita a sconfiggere molte malattie infettive.

I vaccini Covid-19 mRNA sono stati pensati per stimolare una risposta immunitaria atta a neutralizzare la proteina Spike, al fine di inibire l’infezione delle cellule.

Studio Prospettico sugli Esiti a Lungo Termine

Una volta superata la “fase critica” della malattia COVID-19, è importante poter valutare anche la sua regressione ed evoluzione, sia nel breve che nel lungo termine. A questo proposito è utile segnalare i risultati di uno studio cinese che ha avuto come obiettivo descrivere le conseguenze a lungo termine di COVID-19 nei pazienti dimessi dall'ospedale e i fattori di rischio associati, in particolare la gravità della malattia.

I sintomi riscontrati più frequentemente sono stati: stanchezza o debolezza muscolare (63%) e difficoltà a dormire (26%). L’ansia o la depressione sono state segnalate nel 23% dei pazienti.

I risultati della valutazione della funzionalità polmonare in questo studio hanno mostrato che una percentuale considerevole (22-56%) dei partecipanti presentava un'anomalia della diffusione polmonare 6 mesi dopo l'insorgenza dei sintomi.

Tabella: Caratteristiche Demografiche e Cliniche dei Pazienti COVID-19 AKI

Caratteristica	Pazienti COVID-19 AKI
Età mediana	[Dato specifico non fornito, varia a seconda degli studi]
Sesso maschile	80%
Ipertensione	66.7%
Diabete	13.3%
Malattie cardiovascolari	26.7%
Malattia renale cronica	13.3%