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Il diabete è una patologia metabolica caratterizzata da elevati livelli di glucosio nel sangue. Esistono diversi tipi di diabete, ma i più comuni sono il diabete di tipo 1 e il diabete di tipo 2. Nel diabete di tipo 2, l’insulina viene prodotta, ma non è in grado di agire come dovrebbe perché le cellule non la riconoscono correttamente. Questa è la forma più comune di diabete.

Il Ruolo dei Farmaci nel Trattamento del Diabete di Tipo 2

La risposta a questa domanda può variare in funzione del tipo di diabete preso in considerazione. Mentre per il diabete mellito di tipo 1 il ricorso alla somministrazione di farmaci a base di insulina è assolutamente indispensabile, per il diabete mellito di tipo 2 il discorso cambia.

La prima strategia terapeutica utilizzata per combattere il diabete mellito di tipo 2, infatti, non necessita dell'utilizzo di farmaci, ma richiede che vengano fatti interventi sulla dieta, sullo stile di vita e sul peso corporeo del paziente. In particolare, si richiede che venga seguita una dieta normoglicemizzante, che venga svolto esercizio fisico regolare e che venga ridotto il peso corporeo qualora fosse eccessivo. Quando le modificazioni dietetiche e comportamentali non sono sufficienti per riportare i livelli glicemici a valori accettabili, allora anche nel diabete di tipo 2 è necessario ricorrere all'utilizzo di farmaci. Solitamente, i farmaci di prima scelta sono rappresentati dagli antidiabetici orali; tuttavia, è altresì possibile ricorrere a farmaci antidiabetici per uso parenterale (mimetici dell'incretina GLP-1).

Antidiabetici Orali: Una Panoramica

Come accennato i farmaci antidiabetici orali - meglio noti con il nome comune, anche se improprio, di ipoglicemizzanti orali - sono i medicinali di prima scelta nel trattamento del diabete mellito di tipo 2.

Sulfaniluree: Sono una classe di farmaci antidiabetici capaci di stimolare la secrezione d'insulina da parte delle cellule beta delle isole di Langerhans che, pertanto, dovranno essere funzionanti. Poiché stimolano la secrezione d'insulina indipendentemente dai valori di glicemia, l'assunzione di sulfoniluree espone al rischio di comparsa di ipoglicemia.
Metformina: Essa agisce stimolando il tessuto muscolare e i tessuti insulino-dipendenti ad utilizzare il glucosio e inibendo la gluconeogenesi epatica. In questo modo, la metformina riesce a potenziare l'azione dell'insulina endogena.
Acarbosio: Appartiene a questa classe di farmaci il principio attivo acarbosio, un tetrasaccaride di origine microbica. Questo principio attivo, inibendo l'alfa-glucosidasi, è in grado di rallentare l'assorbimento intestinale dei monosaccaridi come il glucosio.
Pioglitazone: Appartiene a questa classe di farmaci il principio attivo pioglitazone. Esso agisce aumentando la sensibilità all'insulina, soprattutto a livello del tessuto muscolare scheletrico e del tessuto adiposo.
Repaglinide: All'interno di questa classe di farmaci ritroviamo la repaglinide. Questo principio attivo agisce in maniera analoga alla sulfoniluree, ma possiede una durata d'azione più breve.
Inibitori di SGLT2: Il trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 si trova nei reni ed è responsabile del riassorbimento del glucosio. Gli inibitori di SGLT2 non provocano ipoglicemia, ma sono efficaci solamente in presenza di una buona funzionalità renale. Fra i possibili effetti collaterali ricordiamo la comparsa di infezioni vaginali e urinarie.
Inibitori della dipeptidil-peptidasi 4: Gli inibitori della dipeptidil-peptidasi 4 non causano ipoglicemia e sono generalmente ben tollerati.

Mimetici dell'Incretina GLP-1

I mimetici dell'incretina GLP-1 sono anche noti come analoghi di GLP-1, ma vengono più propriamente definiti come agonisti del recettore del peptide 1 glucagone simile (GLP-1, appunto). Gli agonisti del recettore di GLP-1 sembrano inoltre esercitare un'azione protettiva nei confronti delle cellule beta del pancreas e nei confronti del cuore. Al contrario dei farmaci finora citati, tuttavia, gli analoghi di GLP-1 devono essere somministrati per via parenterale e, più precisamente, tramite iniezione sottocutanea.

Le incretine sono un gruppo di proteine derivate dal proglucagone (il glucagone è un ormone secreto dal pancreas antagonista dell’insulina) che sono da poco disponibili in forma farmaceutica per la terapia del diabete mellito 2 e di cui saranno disponibili nuovi analoghi, perché si sono rivelate molto efficaci. Sono ormoni rilasciati dall’intestino nel sangue che svolgono diverse funzioni, di cui una delle più importanti è la stimolazione del pancreas a produrre più insulina in una fase precoce del processo digestivo.

Come abbiamo detto, quando mangiamo, l’intestino rilascia gli ormoni incretinici, tra cui il GLP-1 (che sta per peptide-1 simile al glucagone). Quest’ultimo ha un ruolo fondamentale nel ridurre i livelli di glucosio nel sangue: stimola il pancreas a rilasciare insulina (quando i livelli di glucosio sono alti) riducendo il rilascio di glucagone e segnala al fegato di smettere di produrre glucosio.

Insulina

L'insulina può essere somministrata anche a pazienti con diabete mellito di tipo 2 quando gli antidiabetici orali o i mimetici dell'incretina non sono tollerati, sono controindicati o quando non sono in grado di tenere sotto controllo la malattia.

Metformina: Un Farmaco Evergreen

La metformina rappresenta un farmaco evergreen, ancora attuale perché oltre a impedire molto bene l’aumento della glicemia (iperglicemia), svolge anche altri effetti extraglicemici. La metformina concorre a proteggere dal rischio cardiovascolare (che aumenta nel tempo se l’iperglicemia non viene mantenuta sotto controllo), favorisce la perdita di peso corporeo (soprattutto quando viene usata al dosaggio di 2-3 g al giorno) e ha un ruolo nel miglioramento della prognosi sul rischio di cancro come trattamento associato alla terapia antitumorale. Testata sul metabolismo dell’osso, la metformina ne migliora la qualità e riduce il rischio di fratture in pazienti con diabete tipo 2.

La metformina riduce la produzione epatica di glucosio (gluconeogenesi) e il suo assorbimento intestinale e soprattutto svolge un significativo effetto insulino-sensibilizzante nelle persone che soffrono di diabete tipo 2, cioè fa sì che l’insulina funzioni meglio e questo si innesta perfettamente nella patogenesi del diabete mellito tipo 2.

Effetti Collaterali della Metformina

Gli effetti collaterali tipici che si possono osservare dopo l’assunzione di metformina in circa un paziente su 10 sono problemi digestivi come nausea, vomito, diarrea, mal di pancia (dolore addominale) e perdita di appetito. In alcuni pazienti si può anche avere una alterazione del gusto. Questi effetti indesiderati compaiono più spesso all’inizio del trattamento. Può risultare utile suddividere le dosi di farmaco nel corso della giornata e assumere la metformina durante o subito dopo il pasto.

Semaglutide: Un Analogo del GLP-1 Promettente

In questi giorni si sente molto parlare di un farmaco antidiabetico, la semaglutide, e del suo uso come dimagrante. La semaglutide è un analogo sintetico del GLP-1 (glucagon-like peptide 1), un ormone prodotto dall’intestino che stimola la secrezione di insulina e inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas quando la glicemia è elevata.

Indicazioni e Utilizzo della Semaglutide

In Italia semaglutide è indicato per il trattamento di adulti affetti da diabete tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni o in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete. Sotto forma di soluzione iniettabile in penna preriempita, l’iniezione viene effettuata sotto la pelle dell’addome, della coscia o della parte superiore del braccio. La dose raccomandata è di 0,25 mg una volta alla settimana. Dopo quattro settimane, la dose dovrebbe essere aumentata a 0,5 mg. Se necessario, può essere ulteriormente aumentata fino a un massimo di 1 mg una volta alla settimana.

In forma orale la dose iniziale è di 3 mg una volta al giorno per un mese, al termine del quale deve essere aumentata a una dose di mantenimento di 7 mg una volta al giorno. Dopo almeno un mese alla dose di 7 mg, la dose può essere aumentata a una dose di mantenimento di 14 mg una volta al giorno per migliorare ulteriormente il controllo glicemico. La dose massima quotidiana raccomandata è di 14 mg.

Efficacia della Semaglutide nel Controllo dell'Obesità

L’efficacia e la sicurezza di semaglutide per la gestione del peso in associazione a un ridotto apporto calorico e a un aumento dell’attività fisica sono state valutate in quattro studi di fase IIIa in doppio cieco della durata di 68 settimane, randomizzati e controllati con placebo (trial STEP 1-4), che hanno arruolato un totale di 4.684 pazienti. Mediamente, il trattamento con semaglutide ha dimostrato una perdita di peso del 15%. La terapia ha inoltre comportato miglioramenti statisticamente significativi nella circonferenza vita, nella pressione sanguigna sistolica e nella funzionalità fisica rispetto al placebo.

Meccanismo d'Azione della Semaglutide

Semaglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante un ridotto introito calorico grazie a una diminuzione generale dell’appetito. Inoltre, riduce la preferenza per gli alimenti ad alto contenuto di grassi. Rispetto al GLP-1 nativo, il farmaco ha un’emivita prolungata di circa 1 settimana, che lo rende idoneo alla somministrazione per via sottocutanea una volta alla settimana.

Effetti Collaterali della Semaglutide

Nella gestione del peso semaglutide comporta principalmente effetti avversi di natura gastrointestinale. Durante il periodo di sperimentazione di 68 settimane si sono verificati nausea nel 43,9% dei pazienti, diarrea nel 29,7% e vomito nel 24,5%. La maggior parte degli eventi è stata di severità da lieve a moderata e di breve durata. Si è verificata stipsi nel 24,2% dei pazienti, di entità da lieve a moderata.

Nuove Prospettive nel Trattamento del Diabete

Negli ultimi anni, la ricerca nel campo del diabete ha portato allo sviluppo di farmaci innovativi che offrono nuove opzioni terapeutiche. Sono state sviluppate molecole che hanno bersagli molecolari diversi ma comunque connessi con la capacità di regolare la quantità di glucosio nel sangue. Si tratta di quelli che stimolano il GLP1, oppure inibiscono il DPP4, o ancora inibiscono una proteina presente nelle cellule renali, la SGLT-2.

GLP-1 (Peptide Glucagone-Simile-1)

Il GLP-1 (peptide glucagone-simile-1) è un ormone che viene prodotto dall’intestino quando si ingerisce il cibo, e stimola il pancreas a rilasciare l’insulina per favorire l’assorbimento del glucosio, mentre inibisce la produzione di glucagone, l’ormone che stimola il fegato a liberare glucosio nel sangue. E’ anche in grado di regolare l’appetito, perché induce la sensazione di sazietà. I farmaci imitano la sua azione e includono dulaglutide, exenatide, lixisenatide, semaglutide, tirzepatide. Questi farmaci hanno anche l’effetto di favorire la perdita di peso, soprattutto ai dosaggi più alti.

DPP-4 (Dipeptidil Peptidasi-4)

Il DPP-4 (dipeptidil peptidasi-4) è un enzima responsabile della degradazione di GLP-1. Sono stati sviluppati farmaci in grado di inibire questo enzima per potenziare l’azione del GLP-1. Appartengono a questa classe i farmaci sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin.

SGLT-2 (Cotrasportatore Sodio-Glucosio di Tipo 2)

SGLT-2 (cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2) è una proteina presente sulla membrana delle cellule dei tubuli renali, che permette di “recuperare” il glucosio e il sodio filtrati nella pre-urina. Nei pazienti con diabete di tipo 2, l’inibizione di SGLT-2 consente di aumentare l'escrezione di glucosio attraverso l'urina, riducendo così i livelli della glicemia. Tra i farmaci ad oggi approvati dall’FDA abbiamo: canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, bexagliflozin.

Tabella Riepilogativa dei Farmaci per il Diabete di Tipo 2

Classe di Farmaco	Esempi	Meccanismo d'Azione	Vantaggi	Svantaggi
Sulfaniluree	Glimepiride, Glibenclamide	Stimolano la secrezione di insulina	Efficaci nel ridurre la glicemia	Rischio di ipoglicemia, aumento di peso
Biguanidi (Metformina)	Metformina	Riduce la produzione epatica di glucosio, aumenta la sensibilità all'insulina	Basso rischio di ipoglicemia, può favorire la perdita di peso	Disturbi gastrointestinali
Inibitori di SGLT2	Dapagliflozin, Empagliflozin	Aumentano l'escrezione di glucosio attraverso l'urina	Basso rischio di ipoglicemia, benefici cardiovascolari	Infezioni urinarie e vaginali
Analoghi del GLP-1	Semaglutide, Dulaglutide	Stimolano la secrezione di insulina, riducono l'appetito	Efficaci nel ridurre la glicemia e il peso	Disturbi gastrointestinali, somministrazione iniettiva
Inibitori del DPP-4	Sitagliptin, Vildagliptin	Aumentano l'azione del GLP-1 endogeno	Ben tollerati, basso rischio di ipoglicemia	Meno efficaci rispetto ad altre classi