La ricerca medica sta compiendo passi da gigante nella lotta contro il colesterolo alto, un fattore di rischio significativo per le malattie cardiovascolari. Un approccio innovativo è rappresentato dai vaccini anti-colesterolo, che promettono di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo LDL ("cattivo") e, di conseguenza, il rischio di infarti e ictus.
Un Vaccino Rivoluzionario: Inclisiran
Un esempio promettente è l'inclisiran, una molecola che funziona "silenziando" il gene PCSK9. Questo permette al fegato di assorbire più colesterolo "cattivo". L'inclisiran è il primo farmaco di una nuova classe che, in studi clinici precedenti, ha già dimostrato di poter abbassare del 50% i livelli di LDL-C sia in pazienti con malattia cerebrovascolare che in pazienti con malattia polivascolare. In questi soggetti, anche la terapia con statine, pur alla massima dose tollerata, non aveva ottenuto del tutto l’obiettivo.
Inclirisan è stato definito come una delle innovazioni più importanti in ambito di prevenzione cardiovascolare nel nuovo millennio ed è capostipite di una nuova classe di farmaci anticolesterolo, che agiscono con un meccanismo di “silenziamento genico”. Si tratta di molecole che interferiscono in modo mirato su specifici target, disattivandoli, e dunque, per così dire, mettendoli a tacere.
Inclirisan è ancora più interessante perché silenziando una sequenza di RNA messaggero (mRNA) a livello della cellula del fegato, innesca una riduzione molto importante dei valori di colesterolo.
Studi e Risultati Promettenti
L'anno scorso, uno studio internazionale condotto dall'Imperial College London ha scoperto che le persone sottoposte al trattamento con inclisiran hanno beneficiato di un dimezzamento del colesterolo. Il risultato è stato buono almeno quanto una statina ad alto dosaggio e di gran lunga superiore ai farmaci a basso dosaggio, ed è stato mantenuto semplicemente facendo il vaccino ogni sei mesi.
Il trattamento con inclisiran sarà inizialmente somministrato a 40.000 uomini e donne di mezza età il cui colesterolo rimane alto, nonostante assumano statine ogni giorno. Ma l’obiettivo finale è quello di distribuire il vaccino a circa 30.000 pazienti all’anno, a partire già dal prossimo anno. Le stime suggeriscono che questo potrebbe prevenire 55.000 infarti e ictus in un decennio, salvando 30.000 vite.
Il ministro della Salute britannico, Matt Hancock, ha dichiarato: “Sono determinato a trovare il modo di salvare quante più vite possibili e fare del mio meglio per impedire a condizioni terribili come le malattie cardiache di portare via troppo presto le persone dalla propria famiglia e dai propri amici”.
Inclirisan è un farmaco di precisione: viene iniettato sottocute, come avviene ad esempio per l'eparina, e va direttamente a un bersaglio specifico senza coinvolgere altri target in diversi punti dell'organismo. Per questo è ben tollerato e provoca effetti collaterali più lievi rispetto alle statine ad alte dosi. La bassa tossicità è un aspetto fondamentale perché i pazienti candidabili allo studio sono quelli in "prevenzione secondaria", ovvero persone che in passato hanno già avuto un evento cardio-cerebro-vascolare.
Un altro punto chiave è rappresentato dalla compliance (adesione) del paziente all’assunzione delle terapie. Molti studi dimostrano come nel post-infarto fino al 40% delle prescrizioni farmacologiche vengano disattese per vari motivi nell’arco dei dodici mesi successivi all’evento, annullandone il beneficio. Lo studio Victorion-2P è randomizzato in doppio cieco - in cui un braccio dello studio è costituito da pazienti che assumono il nuovo farmaco e un secondo braccio da pazienti che assumono il Placebo - e prevede la somministrazione due volte l’anno con un follow-up variabile tra 3-6 anni, in cui il paziente viene rivisto periodicamente in ambulatorio per controllare il suo stato di salute e registrare eventuali eventi (infarti, angioplastiche, interventi sul cuore...) in modo da verificare le differenze nei due bracci.
La Sfida del Colesterolo LDL e le Terapie Attuali
Per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari, come infarto e ictus, bisogna tenere bassi i livelli di colesterolo cattivo (LDL) nel sangue. Sebbene sia un fattore di rischio modificabile, ridurlo in maniera efficace e sostenuta nel tempo resta ancora una grande sfida della ricerca. Ad oggi il trattamento standard prevede la prescrizione della statina, un farmaco che inibisce la produzione di colesterolo nel fegato riducendone i livelli nel sangue. Tuttavia, nonostante l’efficacia di questi farmaci, numerosi pazienti non riescono a raggiungere i livelli raccomandati, oppure non tollerano la terapia. Pertanto, per questi soggetti è disponibile da qualche anno una nuova classe di farmaci: gli inibitori della proteina PCSK9, che possono ridurre fino al 60-70% i livelli di colesterolo LDL.
Un Vaccino Universale Contro il Colesterolo?
Ad affiancare questi farmaci potrebbe arrivare (non molto presto) il primo vaccino contro il colesterolo. Sviluppato dai ricercatori dell’Università del New Mexico e dell’Università della California, il farmaco, in fase sperimentale, promette di abbassare in modo efficace ed economico i livelli di colesterolo "cattivo".
I livelli di colesterolo nel sangue vengono regolati dai recettori delle LDL (LDLReceptor) che sottraggono le LDL alla circolazione sanguigna e le trasportano nelle cellule del fegato che poi provvedono ad eliminarle. A controllare il numero di questi recettori è la proteina PCSK9, che ha il ruolo di distruggere le LDLReceptor: quando c’è un eccesso di PCSK9 circolante questi recettori non funzionano bene e l'organismo non è in grado di controllare efficientemente i livelli di colesterolo. Il vaccino sperimentale agisce come i vaccini tradizionali, stimolando la risposta anticorpale dell'organismo contro una molecola riconosciuta dal sistema immunitario come estranea o potenzialmente pericolosa. In questo caso prende di mira parti specifiche della proteina PCSK9 stimolando il sistema immunitario a riconoscere l'antigene (le parti della proteina PCSK9) e ad attaccarlo.
Negli ultimi 10 anni, i ricercatori hanno testato il vaccino su topi e scimmie ottenendo risultati promettenti. Il farmaco ha dimostrato di riuscire a ridurre i livelli di LDL del 30%, un’efficacia simile a molti farmaci ampiamente prescritti. Ci vorrà tempo (forse una decina d'anni) prima che questo vaccino possa essere utilizzato sugli esseri umani.
Il Vaccino Anti-Colesterolo: Come Funziona?
Il vaccino sperimentale dell'Università del New Mexico prende di mira proprio gli epitopi presenti all’interno del dominio di legame del recettore LDL (LDL-R) della proteina PCSK9, una parte fondamentale che una volta colpita determina la riduzione dei livelli circolanti. Funziona esattamente come tutti gli altri vaccini, dato che stimola il sistema immunitario a riconoscere l'antigene (nel caso specifico parti della proteina PCSK9) e ad attaccarlo.
Nei test condotti negli ultimi 10 anni su modelli murini (topi) e scimmie gli scienziati hanno dimostrato che il vaccino è stato in grado di abbattere del 30 percento i livelli di colesterolo alto, in modo analogo a quello di molti farmaci ampiamente prescritti.
Poiché vi è un numero enorme di persone affette da ipercolesterolemia in tutto il mondo e non in tutti i Paesi queste cure sono accessibili, un vaccino di questo tipo potrebbe essere diffuso più facilmente e prevenire un numero significativo di decessi ogni anno.
Ipercolesterolemia Familiare e COVID-19
È ormai appurato che le persone con ipercolesterolemia familiare possano essere più soggette a complicanze acute da COVID-19 rispetto alle persone sane di età simile, come hanno recentemente evidenziato tre ricercatori. Per questo motivo gli specialisti dell'International Lipid Expert Panel (ILEP) e i rappresentanti di FH Europe, il network europeo delle associazioni di pazienti, hanno organizzato una serie di incontri online.
Il gruppo di studio si è posto una prima domanda: la terapia ipolipemizzante ha degli effetti benefici sull'infezione da SARS-CoV-2? È ancora presto per affermarlo con certezza, ma sembra di sì: due studi su malattie provocate da virus appartenenti alla stessa famiglia del SARS-CoV-2 (la bronchite infettiva aviaria e il deltacoronavirus suino) hanno evidenziato che la riduzione farmacologica del colesterolo potrebbe bloccare sia l'attacco del virus che la sua capacità di replicarsi e legarsi alle cellule ospiti.
I farmaci ipolipemizzanti sono generalmente sicuri nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2, perciò il trattamento con le statine deve proseguire. In caso di insorgenza di sintomi muscolari, i pazienti con FH devono essere gestiti sulla base delle raccomandazioni disponibili per l'intolleranza a questi farmaci. Non ci sono controindicazioni all'uso di statine con clorochina e idrossiclorochina. Nei pazienti che non raggiungono il target terapeutico di colesterolo LDL con le statine ad alta intensità, nonché in quelli intolleranti, si raccomanda la terapia con ezetimibe e inibitori del PCSK9: attualmente, infatti, non vi sono prove di eventuali interazioni di questi farmaci con altri medicinali che potrebbero essere usati per curare il COVID-19.
Caso Clinico: Vaccino Pfizer-BioNTech e Trigliceridi Alti
Un caso interessante riguarda un paziente con FH eterozigote ed elevati trigliceridi (TG), controllato per anni con terapia farmacologica e aferesi, che ha sperimentato livelli di TG significativamente elevati il giorno dopo aver ricevuto la seconda dose di vaccino Pfizer-BioNTech anti-COVID-19. Il giorno dopo la seconda dose di vaccino Pfizer-BioNTech il suo pannello lipidico ha rivelato in mg/dL: TG di 1308; TC di 285; C-LDL diretto di 102; HDL-C di 35.
Tabella Comparativa dei Trattamenti per il Colesterolo Alto
| Trattamento | Meccanismo d'Azione | Efficacia (Riduzione LDL) | Costo | Note |
|---|---|---|---|---|
| Statine | Inibiscono la produzione di colesterolo nel fegato | Variabile (a seconda del dosaggio) | Generalmente basso | Trattamento standard, ma alcuni pazienti non tollerano |
| Inibitori PCSK9 | Bloccano la proteina PCSK9, aumentando i recettori LDL | 60-70% | Alto | Efficace, ma costoso |
| Inclisiran | "Silenziamento" del gene PCSK9 | Circa 50% | Sconosciuto (in fase di studio) | Somministrazione semestrale |
| Vaccino Anti-Colesterolo (Sperimentale) | Stimola il sistema immunitario a colpire la proteina PCSK9 | Circa 30% (nei test su animali) | Potenzialmente basso | In fase di sviluppo |
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