Nell’autunno del 2023 sono arrivati in Italia i nuovi vaccini aggiornati antiCovid-19. Il vaccino era stato somministrato anche in Italia nelle prime fasi della pandemia.
Un vaccino a RNA (come quello di Pfizer-Biontech e quello di Moderna) invece non contiene il virus (e quindi non può proprio per principio provocare la malattia). Contiene invece un RNA messaggero che non può propagare se stesso nelle cellule dell’ospite, ma induce la sintesi di antigeni del virus SARS-CoV-2 (che esso stesso codifica). I vaccini a RNA fanno in modo che la proteina non sia più in grado di legarsi al recettore.
A fine agosto 2022 sia Pfizer che Moderna hanno annunciato la richiesta a EMA (Agenzia Europea del Farmaco) dei due “aggiornamenti” dei vaccino antiCovid-19 basati anche su Omicron 1.
Il Nobel per la Medicina 2023 è andato a Katalin Karikó e a Drew Weissman per le loro scoperte riguardanti le modifiche delle basi che hanno consentito lo sviluppo di efficaci vaccini a mRNA contro Covid-19.
Vediamo di capire bene le cose. Arrivare a mettere a disposizione per la popolazione un farmaco in meno di un anno è un record, ma non significa che in questo caso siano state “saltate delle fasi”, anche perché in Europa l’approvazione dei farmaci è regolata da un ente sovranazionale - l’EMA - che esamina autonomamente tutti i dati relativi agli studi di un farmaco, in questo caso dei vaccini - e ne valuta la solidità in termini di sicurezza prima di tutto, e di efficacia. Solo una volta che EMA ha approvato un farmaco, le relative Agenzie regolatorie nazionali (come AIFA) possono approvarlo per il proprio paese.
L’RNA messaggero è contenuto in un “involucro” di lipidi sintetici che contribuiscono a formare le vescicole che veicolano il vaccino.
Il tema della “sesta dose” di Comirnaty (Pfizer). Inizialmente Pfizer aveva stabilito che le dosi ottenibili da un flaconcino del vaccino di Pfizer erano 5 e, pertanto, il Ministero aveva stimato le dosi consegnate basandosi su questo numero.
Quindi 5 o 6 dosi per ogni flaconcino? “Per prelevare sei dosi da un singolo flaconcino - si legge - è necessario utilizzare siringhe e/o aghi a basso volume morto. Il volume morto dell’insieme siringa-ago a basso volume morto non deve superare i 35 microlitri. Si precisa inoltre che non si devono cumulare le dosi avanzate da più flaconcini per ricavare una dose completa, e il vaccino non utilizzato deve essere eliminato 6 ore dopo la diluizione.
Come vengono descritte le “reazioni avverse”? Comune che si verifica in meno di una persona su 10, ma in più di una su 100. Molto raro significa che l’effetto avverso si verifica in meno di una persona su 10000, che può anche voler dire in una persona su un milione.
A partire dal 30 giugno 2022 tutti i Paesi dell’Unione Europea hanno l’obbligo di inviare e ricevere le segnalazioni di sospetta reazione avversa da e verso Eudravigilance utilizzando il nuovo formato standard internazionale R3 per la segnalazione delle sospette reazioni avverse ai medicinali. Pertanto dal 20 giugno 2022 è entrata in esercizio la nuova Rete Nazionale di Farmacovigilanza, caratterizzata da funzioni avanzate per la gestione e l’analisi delle segnalazioni di sospette reazioni avverse in modo da garantire una sempre più accurata valutazione del profilo di sicurezza dei medicinali.
Nella “vecchia” Rete Nazionale di Farmacovigilanza, per ogni caso descritto in una scheda di segnalazione, comprensivo di tutti gli eventi occorsi dopo la somministrazione di un vaccino o di un medicinale, veniva definito un singolo criterio di gravità/esito/causality assessment (considerando il più grave tra gli eventi segnalati), una data di insorgenza per le reazioni (la prima degli eventi osservati) e una più ampia e dettagliata descrizione degli avvenimenti in un campo di “sintesi del caso”.
Stando all’ultimo Rapporto sulla Sorveglianza dei vaccini antiCovid-19 (fine 2022) dell’Agenzia Italiana del Farmaco, al 26 dicembre 2022 sono state inserite 97 segnalazioni ogni 100.000 dosi somministrate, indipendentemente dal vaccino e dalla dose. La maggior parte degli eventi avversi segnalati sono classificati come non gravi (81,3% circa) e in minor misura come gravi (18,7%).
Al quarto trimestre del 2022 i tassi di segnalazione relativi alla prima dose restano più elevati rispetto alle dosi successive e sono notevolmente più bassi dopo la 4a dose (2a dose booster) per i vaccini per i quali è prevista. Gli eventi avversi più segnalati per tutti i vaccini sono stati febbre, cefalea, dolori muscolari/articolari, brividi, disturbi gastrointestinali, reazioni vasovagali, stanchezza, reazione locale o dolore in sede di iniezione. Le reazioni avverse gravi correlabili sono state rare e nella maggior parte dei casi caratterizzate da sintomatologia similinfluenzale; gli eventi avversi di speciale interesse sono molto rari e il tasso di segnalazione è ormai stabile nel tempo.
Complessivamente, l’incidenza di alcune reazioni avverse (incidenza di tumefazione/dolorabilità ascellare, stanchezza, cefalea, mialgia, artralgia, brividi, nausea/vomito e febbre) è stata più elevata nei gruppi di età più giovane. Anche per il vaccino Moderna sono stati individuati dei casi rari, 4 persone su 30 mila di paralisi facciale acuta (uno di loro era nel gruppo placebo quindi non era stato vaccinato). Si sono verificati due eventi avversi gravi di tumefazione del viso in persone che hanno ricevuto il vaccino e avevano una storia di iniezioni di filler dermatologici.
Battagliese: Dott. Verdecchia la proliferazione di studi osservazionali di buona qualità sui possibili effetti avversi della vaccinazione anti-COVID ha aumentato di molto le nostre conoscenze non solo in tema di miocardite e pericardite, ma anche, più recentemente, di ipertensione arteriosa. Molte persone sono spaventate da queste complicanze e si sottopongono mal volentieri e in molti casi rifiutano la vaccinazione.
Verdecchia: Secondo alcuni recenti studi, l’incidenza di un significativo incremento pressorio dopo vaccinazione sarebbe intorno al 3,2% di tutte le vaccinazioni (IC 95%: 1.62-6.21). L’incidenza di serie urgenze ipertensive o ipertensione in stadio III sembra essere intorno allo 0,6%.
Successivamente, sono stati pubblicati i risultati relativi a 287 soggetti sottoposti a vaccinazione anti-COVID-19, nei quali la pressione arteriosa è stata misurata all’interno di un intervallo compreso tra i 15 minuti prima e 15 minuti dopo la vaccinazione. Ovviamente, questi risultati non escludono la possibilità che l’incremento pressorio riportato possa essere imputabile a fattori emotivi legati alla vaccinazione.
Abbiamo quindi condotto una survey di operatori sanitari sottoposti a vaccinazione con vaccino Pfizer. Questi soggetti hanno controllato la pressione arteriosa a domicilio prima e dopo la vaccinazione. Abbiamo predefinito un incremento della pressione sistolica pari o superiore ai 10 mmHg tra i 5 giorni prima della vaccinazione ed i 5 giorni seguenti la vaccinazione come clinicamente significativo. Complessivamente, abbiamo analizzato 113 soggetti di età media 43 anni (73% donne) con una storia di ipertensione arteriosa nel 18% dei casi. Un incremento significativo dei valori pressori sistolici è stato osservato in 6 soggetti (5.3%). In 4 soggetti è stato necessario modificare al rialzo la terapia antipertensiva. Due soggetti hanno mostrato un analogo incremento dei valori di pressione arteriosa anche dopo la seconda dose di vaccino.
Risultati interessanti stanno emergendo, sia pure con tutte le cautele del caso, dalle analisi di grossi database amministrativi. Karla Lehmann ha analizzato il database EudraVigilance dell’EMA. Come è noto, si tratta di un database che riporta tutte le segnalazioni, trasmesse in forma anonima, di eventi avversi in associazione con le vaccinazioni anti-COVID. Non si tratta, dunque, di un trial clinico.
Un incremento acuto dei valori di pressione arteriosa (‘crisi ipertensiva’) era comunque presente in ben 6130 segnalazioni, pari al 2.9% di tutte le somministrazioni del vaccino Pfizer, con ben 29 decessi (0,47%) tra i soggetti per i quali era partita la segnalazione di crisi ipertensiva. Purtroppo, non erano noti i valori pressori misurati prima e dopo la vaccinazione, ma si ritiene che la segnalazione di ‘crisi ipertensiva’ abbia riguardato solo i soggetti con reale e considerevole incremento pressorio. Sono seguite le segnalazioni di ‘tachicardia’ (n = 5788 con lo 0.7% di decessi) e aritmie (n = 1809 con il 4.1% di decessi).
Abbiamo recentemente completato una meta-analisi di studi osservazionali, pubblicati su riviste ‘peer-review’ entro il 22 Febbraio 2022 e senza limitazioni di lingua, che hanno riportato un incremento pressorio clinicamente importante come evento potenzialmente avverso del vaccino anti-COVID. Gli studi sono stati selezionati attraverso MEDLINE, Scopus, Web of Science, e CINHAL, usando le parole chiave “SARS-CoV-2”, “COVID-19”, “2019-ncov”, “coronavirus”, “blood pressure”, “hypertension”, e “adverse events”.
Sei studi sono entrati nell’analisi finale, per un totale di 357.387 soggetti e ben 13.444 casi di incremento dei valori pressori associato alla vaccinazione. Dopo esclusione dei due studi ‘outliers’ in entrambe le direzioni, l’incidenza di importante incremento pressorio dopo vaccinazione è risultata del 3,2% (intervallo di confidenza al 95%: 1.62-6.21).
Battagliese: Come spiegare i casi di rialzo pressorio dopo vaccinazione anti-COVID?
Verdecchia: I dati finora ottenuti dovrebbero essere letti come ‘hypothesis generating’ e non certo come ‘certezze’. Abbiamo bisogno di studi condotti su vaste casistiche che prevedano una misurazione standard della pressione arteriosa nei giorni immediatamente precedenti ed in quelli successivi alla vaccinazione.Dobbiamo capire quale sia la durata media dell’incremento pressorio. Dai dati, spesso aneddotici, finora pubblicati, la durata del rialzo pressorio sembrerebbe limitata a qualche giorno o al massimo a qualche settimana.Bisognerebbe capire quale possa essere l’approccio terapeutico più appropriato in questi pazienti.
Un aiuto nella comprensione del fenomeno ‘ipertensione da vaccino’ può venirci dalla fisiopatologia. L’angiotensina esercita importanti effetti del tutto opposti a quelli dell’angiotensina II, ossia induce vasodilatazione, inibizione dell’infiammazione ed inibizione della trombosi. L’integrità strutturale e funzionale dei recettori ACE2 è dunque estremamente importante per le funzioni vitali.
Ora, è noto che la ‘spike protein’ del virus Sars-CoV-2, la cui sintesi viene indotta dai vaccini, oltre a generare una risposta immune da parte del sistema immunitario, va a legarsi con i recettori ACE2, inducendo la loro migrazione (‘internalizzazione’) verso l’interno della cellula. Di fatto, è lo stesso processo che avviene nel corso dell’infezione da Sars-Cov-2, con la differenza che qui entra solo la ‘spike protein’, mentre in corso di infezione entra nelle cellule il virione intero, che poi si replica e si diffonde ad altre cellule. Ne consegue, in ogni caso, una carenza di attività ACE2 sulle superfici cellulari, e pertanto una relativa carenza di angiotensinacon relativo eccesso di angiotensina II.
Battagliese: Parliamo della relazione tra miocarditi, pericarditi e vaccino?
Verdecchia: Come discusso in precedenza, si rimanda all’Expert Opinion della SIC, di Sinagra e coll, per molti approfondimenti in merito. D’altra parte, già le prime segnalazioni comparse in letteratura sulle miopericarditi come possibili effetti indesiderati della vaccinazione anti-COVID avevano mostrato la rarità e la sostanziale benignità del fenomeno.
I pazienti presentano generalmente dolore toracico, di solito insorgente qualche giorno dopo l’inoculazione della seconda dose di vaccino a mRNA, sopraslivellamento ST, aumento dei livelli di troponina sierica, proteina C-reattiva e peptide natriuretico atriale. La frazione di eiezione è <50% in una piccolissima frazione di pazienti. In quelli sottoposti a risonanza magnetica è possibile riscontrare ‘late gadolinium enhancement’ ed edema. Abbiamo pochissimi dati relativi alla biopsia miocardica, che di solito mostra qualche infiltrato flogistico con cellule T e macrofagi, eosinofili e rare plasmacellule, ma in parecchi casi questa è risultata normale. La risoluzione è generalmente completa e spontanea entro qualche giorno. Solo nei soggetti con sintomi persistenti sono indicati farmaci antiinfiammatori non steroidei, colchicina e/o steroidi.
I colleghi Israeliani hanno creato un efficiente sistema di monitoraggio degli effetti della vaccinazione anti-COVID, segnatamente del vaccino Comirnati (Pfizer). Circa 884.000 soggetti vaccinati (‘casi’) sono stati messi a confronto con circa 884.000 soggetti non vaccinati (‘controlli’) omogenei per età, sesso, stato socioeconomico, etc). Inoltre, circa 173.000 soggetti positivi al COVID (‘casi’) sono stati messi a confronto con circa 173.000 soggetti negativi (‘controlli’). Tutti sono stati seguiti per circa 21 giorni di follow-up sia dopo la prima che dopo la seconda dose di vaccino (totale 42 giorni).
Si sono verificati solo 3 casi di miocardite (e 1 solo caso di pericardite) in più su 100.000 soggetti tra i vaccinati rispetto ai non vaccinati (entrambi i gruppi negativi al COVID), così come 11 casi di miocardite ed 11 di pericardite in più tra i positivi al COVID rispetto ai negativi al COVID (entrambi i gruppi non vaccinati).
Un’altra analisi dei dati Israeliani ha esaminato 54 casi di miocardite su 2,5 milioni di soggetti seguiti per 42 giorni complessivi. L’incidenza globale di miocardite (aggiudicata da cardiologi secondo criteri standard) è stata di 2,1 per 100.000 (4,2 nei maschi; 0,2 nelle femmine). In particolare, è stata pari a 5,5 casi per 100.000 tra i 16 e i 29 anni ed a 1,1 casi per 100.000 dai 30 anni in su. Il picco massimo di casi di miocardite è stato di 10,7 casi per 100.000 tra i soggetti maschi di età 16-29 anni. In generale, l’incidenza di miocardite è stata maggiore dopo la seconda dose (1,61/100.000/21 giorni) rispetto alla prima dose (0,51/100.000/21 giorni).
Tra questi 54 casi di miocardite, solo 1 paziente ha presentato shock cardiogeno ed un ulteriore paziente, già affetto da cardiopatia preesistente, è morto per cause imprecisate dopo la dimissione.
Altre analisi dei colleghi Israeliani hanno mostrato che l’eccesso di miocardite era concentrato essenzialmente nei primi 5-7 giorni dopo la seconda dose di vaccino, e nelle età più giovanili. Altri studi eseguiti in diverse parti del mondo hanno sostanzialmente confermato questi dati.
Ad esempio, 23.122.522 soggetti vaccinati con Pfizer (BNT162b2), mRNA-1273 (Moderna) e AZD1222 (Astra-Zeneca) in Danimarca, Svezia, Norvegia e Finlandia sono stati seguiti per 28 giorni di follow-up complessivi (dopo 1° e 2° dose). Ben 4.308.454 soggetti non vaccinati hanno rappresentato il gruppo di controllo. Vi sono state 1077 miocarditi totali. Anche questo studio ha confermato un lieve eccesso di incidenza di miocarditi tra i vaccinati rispetto ai non vaccinati (4-7 eventi in eccesso su 100.000 vaccinazioni con il vaccino Pfizer, e 9-28 eventi in eccesso con il vaccino Moderna).
Nel nostro Reparto, abbiamo ricoverato 7 pazienti con miocardite associata alla vaccinazione COVID nel periodo compreso tra il 1° luglio 2021 ed il 1° giugno 2022. Si è trattato di 6 pazienti di età media 23 anni, 6 maschi e una femmina.
Una recentissima meta-analisi pubblicata sul Lancet Respiratory Medicine, relativa a 22 studi per un totale di 405.272.721 dosi di vaccino, ha mostrato: 1) Un’incidenza di mio-pericardite tendenzialmente più bassa con i vaccini COVID rispetto ai vaccini non-COVID (1,6 versus 5,6 casi/100.000; p=n.s.); 2) Un’incidenza di mio-pericardite significativamente più alta con i vaccini mRNA rispetto ai vaccini non mRNA (2,26 Vs.
Verdecchia: I vantaggi della vaccinazione sulla non vaccinazione in termini di ospedalizzazioni prevenute e di gravi complicanze del COVID-19 restano fuori discussione. Nella fascia di età più a rischio di miocardite da vaccino (12-29 anni), per ogni 100.000 vaccinati, a fronte di circa 4 casi in più di miocardite abbiamo 56 ospedalizzazione in meno, 13,8 ammissioni in terapia intensiva in meno e 0,6 decessi in meno.
Non dobbiamo dimenticare di mettere a confronto diversi gruppi di soggetti (vaccinati contro non vaccinati, COVID contro non COVID) prima di trarre conclusioni sulla possibile associazione tra vaccinazione COVID e miocardite. Il tasso di miocardite in soggetti non affetti da COVID e non vaccinati non è zero, ma è pari a circa 0,33 casi per milione per giorno (98 casi su 296.377.727 giorni-persona), contro 0,78 casi per milione per giorno nei vaccinati (117 casi per 149.786.065 giorni-persona).
Ciò equivale ad un aumento di 2,35 volte del rischio di miocardite in associazione con la vaccinazione (Rate Ratio 2,45 (1,10-5,02)), ma con tasso di miocardite nel gruppo di confronto (non vaccinati) non pari a zero. Per semplificare il concetto: non è detto che il riscontro di una miocardite in un soggetto affetto da COVID, ovvero che si sia appena vaccinato, rappresenti la dimostrazione sicura che la miocardite sia causata dal COVID o dalla vaccinazione.
Il vaccino Pfizer-BioNTech per la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) è il primo nuovo vaccino ad acido ribonucleico messaggero modificato (modRNA) ad aver ricevuto l’autorizzazione all’uso di emergenza dalla Food and Drug Administration negli Stati Uniti. È stato indicato per l’uso in pazienti ≥12 anni d’età a partire dal 25 maggio 2021, incluse le popolazioni con elevata incidenza di malattia cardiovascolare aterosclerotica (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD).
Viene presentato un caso interessante in cui un paziente con FH eterozigote ed elevati trigliceridi (TG), controllato per anni con terapia farmacologica e aferesi, ha sperimentato livelli di TG significativamente elevati il giorno dopo aver ricevuto la seconda dose di vaccino Pfizer-BioNTech anti-COVID-19. Quest’uomo di 60 anni, sottoposto a trattamenti settimanali di aferesi LDL per FH, a cui è stato diagnosticato un punteggio della Dutch Lipid Clinic Network di 11, aveva una storia di ipertensione, ipotiroidismo, cardiomiopatia ischemica, insufficienza cardiaca con ridotta frazione di eiezione, 5 infarti del miocardio, bypass coronarico e 20 stent coronarici. Il giorno dopo la seconda dose di vaccino Pfizer-BioNTech il suo pannello lipidico ha rivelato in mg/dL: TG di 1308; TC di 285; C-LDL diretto di 102; HDL-C di 35.
Tabella Riepilogativa degli Effetti Avversi
| Effetto Avverso | Frequenza |
|---|---|
| Febbre | Comune |
| Cefalea | Comune |
| Dolori muscolari/articolari | Comune |
| Brividi | Comune |
| Disturbi gastrointestinali | Comune |
| Reazioni vasovagali | Comune |
| Stanchezza | Comune |
| Reazione locale o dolore in sede di iniezione | Comune |
| Miocardite | Raro |
| Pericardite | Raro |
| Aumento della pressione arteriosa | Non comune |
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