Colangite Biliare Primitiva: Guida Completa alla Diagnosi e all’Ecografia Essenziale

La colangite biliare primitiva (CBP), in precedenza nota come “cirrosi biliare primitiva”, è una patologia cronica del fegato caratterizzata da una distruzione immunomediata dei piccoli dotti biliari intraepatici con conseguente infiammazione, colestasi, sviluppo di fibrosi e possibile evoluzione in cirrosi. Nel 2014 la vecchia denominazione di Cirrosi Biliare Primitiva è stata sostituita con quella di Colangite Biliare Primitiva lasciando inalterato l’acronimo di CBP.

La colangite biliare primitiva è una patologia epatica cronica e dalla lenta evoluzione, che causa una progressiva distruzione dei piccoli dotti biliari (i canali attraverso cui scorre la bile) all’interno del fegato. Si tratta di una patologia di natura autoimmune, dovuta cioè all’attacco da parte del sistema immunitario verso le cellule dei dotti biliari, che causa infiammazione (colangite) e distruzione dei dotti biliari e, secondariamente, determina la ritenzione di sali biliari (colestasi) e danno agli epatociti.

In accordo con la definizione adottata dall’Unione Europea, la Colangite Biliare Primitiva è una malattia rara, con prevalenza (numero di casi in rapporto alla popolazione) inferiore ai 5 casi su 10.000. La CBP è una malattia rara, avendo una prevalenza inferiore a 5 casi su 10.000 abitanti (criterio europeo per definire rara una malattia); in Italia si ritiene ci siano tra i 12.000 e i 13.000 casi.

È una malattia piuttosto rara, presente a livello globale nel mondo ma non uniformemente distribuita: in Europa, Nord America, Asia e Australia la prevalenza varia da 19.1 a 492 casi per milione di abitanti e l’incidenza tra 0.33 e 5.8 casi per milione di abitanti l’anno con un trend apparentemente in aumento nel tempo. È la più comune tra le malattie autoimmuni del fegato (epatite autoimmune, colangite sclerosante primitiva e forme IgG4 relate) ed è predominante nel sesso femminile, con un rapporto femmine:maschi variabile, in base agli studi, tra 9:1 e 2,5:1.

Il cambio di denominazione ha accolto le richieste delle associazioni dei pazienti e degli operatori del settore eliminando così il termine di cirrosi che identifica solo lo stadio terminale della malattia. Attualmente, infatti, la maggioranza dei pazienti affetti da CBP viene diagnosticato nelle fasi precoci della malattia ed i trattamenti sono spesso in grado di bloccarne l’evoluzione per cui, etichettare questi pazienti come cirrotici risultava frustrante oltre che incoerente.

In Italia non esiste al momento un registro specifico per la CBP. L’unico studio epidemiologico italiano (Lleo et al. 2016), condotto nella Regione Lombardia, ha stimato un numero di 2.970 casi di CBP su 9.742.676 abitanti al 1° gennaio 2010. Gli autori hanno stimato una prevalenza nazionale di 2,95 casi di i CBP ogni 10.000 abitanti, per cui, apportando le dovute correzioni, hanno ottenuto una stima finale di circa 13.207 casi di CBP in Italia.

Eziopatogenesi

Da cosa è causata la CBP? Attualmente la causa della CBP è ignota, sebbene si ritenga che lo sviluppo e progressione del danno sia immunomediato.

La predisposizione genetica è stata dimostrata da vari studi su famiglie e gemelli con evidenza di un aumentato rischio di sviluppare CBP in parenti di primo ma anche di secondo e terzo grado. Ad oggi si sospetta inoltre che un importante ruolo patogenetico possa essere svolto dalle alterazioni del microbiota intestinale, secondarie alla dieta o alla alterata produzione di acidi biliari.

La CBP colpisce prevalentemente le donne, con un tasso rispetto agli uomini di circa 9:1, sebbene la patologia si manifesti nelle stesse modalità in entrambi i sessi. Ci sono pochi dati sulla possibile familiarità della patologia, e probabilmente circa 1 paziente su 30-70 ha un familare di primo grado affetto dalla stessa malattia.

Studi di laboratorio hanno evidenziato che le persone affette da CBP mostrano una specifica predisposizione genetica e diverse anormalità del sistema immunitario. Tuttavia, la causa scatenante dei danni ai dotti biliari è sconosciuta, sebbene si ritenga possa essere un agente infettivo o ambientale. La CBP non può essere trasmessa per via sessuale o per contatto.

La colangite biliare primitiva è una malattia autoimmune del fegato con andamento cronico che interessa le vie biliari, in particolare i piccoli dotti intraepatici. Il danno epatico è causato dal sistema immunitario che aggredisce, per cause ancora ignote, le cellule dei piccoli dotti biliari (colangiociti) provocando infiammazione e fibrosi. Una popolazione dei globuli bianchi, i linfociti T, cellule dell’immunità acquisita preposte a difendere l’organismo dall’infezione riconoscono come estranei i colangiociti e li attaccano fino a distruggerli.

Il sistema immunitario aggredisce le cellule dei dotti biliari causandone l’infiammazione e quindi un ristagno di bile. Gradualmente questa situazione porta alla fibrosi di questi canali (ossia alla sostituzione del tessuto sano con tessuto cicatriziale) e, nelle fasi più avanzate della malattia, alla cirrosi epatica.

Ad oggi l’UDCA è considerato il trattamento di prima linea per questa patologia in tutto il mondo. Tale farmaco agisce riducendo la secrezione di acidi biliari idrofobici e stimolando la produzione di bicarbonato nella bile indi proteggendo i colangiociti e gli epatociti portali dagli effetti tossici della bile. Si prescrive con dosi di 13-15 mg/kg/die in cronico ed è ben tollerato.

Generalmente, si manifesta nelle donne tra i 30 e i 55 anni di età (più comunemente nella fase a ridosso o post menopausa), sebbene possa essere diagnosticata ad ogni età negli adulti e, raramente, anche nei bambini.

Sintomi

La colangite biliare primitiva è una patologia a esordio progressivo: questo significa che almeno inizialmente il paziente non presenta sintomi particolari, anche se può avvertire progressivamente prurito, stanchezza e secchezza della bocca. Dal momento che i sintomi che contraddistinguono la prima fase della malattia sono piuttosto generici, le speranze di identificare la malattia prima della cirrosi epatica sono piuttosto esigue.

I pazienti con CBP possono essere asintomatici (nel 50% circa delle diagnosi) oppure riferire comunemente astenia ingravescente e prurito. La fatica non è predittiva di gravità della patologia, ed è variabile in funzione del sesso e dell’età del paziente.

I sintomi della CBP possono variare da paziente a paziente e la severità di tali sintomi spesso non presenta correlazione con la gravità del danno epatico.

I sintomi più comuni associati alla CBP sono:

Prurito
Letargia e affaticamento cronico

Per effetto di condizioni patologiche associate, alcune persone affette da CBP possono presentare:

Occhi secchi e/o bocca secca (sicca syndrome)
Dolori articolari
Diarrea
Ipo- o iper- tiroidismo

Negli stadi più avanzati, le persone affette da CBP possono sviluppare:

Ittero (colore giallastro di sclere e cute)
Ecchimosi (lividi)
Accumulo di fluidi nell’addome (ascite)

Altre condizioni che possono essere comuni nelle persone con CBP:

Osteoporosi
Sensazione di peso o dolenzia davanti al fegato

I segni della CBP in fase di cirrosi e che sono comuni alle cirrosi di qualsiasi causa sono:

Ittero
Facilità di formazione di ecchimosi (lividi)
Palmi arrossati (eritema palmare)
Gonfiore delle caviglie (edemi per accumulo di liquidi)
Gonfiore dell’addome (per sviluppo di ascite)

Diverse persone con CBP possono inoltre notare placche giallastre attorno agli occhi (xantelasmi) e una pigmentazione anomala (scura) della cute.

Fino al 60% dei casi si presenta in associazione ad altre patologie autoimmuni quali la tiroidite (Hashimoto e Graves), la sindrome di Sjögren, la sclerodermia e il lupus eritematoso sistemico.

La sintomatologia, come detto, è piuttosto variabile tra i vari pazienti e allo stesso modo la severità può variare in uno stesso paziente anche in maniera molto rilevante, passando da severità tale da impedire lo svolgimento delle normale azioni quotidiane ad una più lieve.

Diagnosi

Attualmente, la maggior parte dei pazienti è diagnosticata nella fase asintomatica di malattia e, i sintomi compaiono generalmente dopo 2-4 anni dalla diagnosi. La presenza della patologia è rilevata attraverso esami del fegato effettuati su singolo campione ematico.

L’algoritmo diagnostico della CBP si basa su l’elevazione degli enzimi colestasici (in particolare fosfatasi alcalina, ALP e gammaGT, GGT), il riscontro di positività per gli autoanticorpi antimitocondrio (AMA) o di altri autoanticorpi specifici (anti-sp100 e anti-gp210) e le alterazioni istologiche tipiche nella biopsia epatica.

Le linee guida EASL e AASLD concordano sui seguenti criteri diagnostici di CBP:

Aumento persistente (> 6 mesi) dei livelli sierici della fosfatasi alcalina (ALP) in pazienti con normalità ecografica delle vie biliari;
Positività degli AMA (anticorpi anti-mitocondrio) o degli anticorpi antinucleo (ANA) di tipo anti-Sp100 e anti-gp210;
Evidenze istologiche di colangite destruente non suppurativa coinvolgente i dotti interlobulari.

Per la diagnosi di CBP almeno due dei criteri elencati devono essere soddisfatti. Generalmente, quasi tutti i pazienti con CBP sono positivi agli AMA.

I medici generalmente esaminano le vie biliari per essere sicuri che non via sia un’ostruzione al flusso della bile, utilizzando tecniche non invasive come l’ecografia o la Risonanza Magnetica.

L’elevazione di ALP e la presenza di AMA sono indici abbastanza specifici, pertanto, il riscontro istologico si può utilizzare con scopo prognostico o identificativo/diagnostico nei casi complessi o dubbi. Quest'ultima metodica di misurazione della stiffness (rigidità) epatica tramite ultrasuoni è sicura, non invasiva e di semplice esecuzione.

Tuttavia, come detto, il ricorso alla biopsia avviene solo quando mancano uno dei due criteri diagnostici, essendoci generale consenso che la positività agli AMA e l’aumento della Fosfatasi alcalina (ALP) consentano la diagnosi definitiva di malattia con un valore predittivo positivo superiore al 95%. Pertanto, la biopsia epatica non è necessaria per la diagnosi nella maggior parte dei casi.

Il ricorso all’esame istologico è necessario nelle seguenti condizioni:

Pazienti con aumento persistente di ALP di origine epatica ma con negatività di AMA e dei sottotipi di ANA specifici per CBP (anti-Sp100, anti-gp210);
Pazienti AMA positivi, con ALP normale ma elevati livelli di transaminasi e/o gamma-GT;
Pazienti AMA positivi, con ALP aumentata, ma con transaminasi > 5 volte i livelli normali, IgG > 2 volte i livelli normali, ANA+ (> 1:320), SMA positività (>1:80); questo per valutare la diagnosi di overlap CBP/epatite autoimmune.

L’esame istologico è lo strumento di riferimento per la valutazione dello stadio della CBP e della fibrosi. Tuttavia, si tratta di un esame invasivo non facilmente accettato da pazienti e medici e non utilizzabile per i controlli periodici dell’evoluzione di malattia.

Sono in corso di valutazione metodiche alternative non invasive per valutare lo stadio di fibrosi, tra cui l’elastografia transiente unidimensionale (Fibroscan) che valuta l’elasticità del parenchima epatico, la cosiddetta liver stiffness.

Studi recenti dimostrano come valori di liver stiffness (misurati con il Fibroscan) < 9,6 kPa identificano pazienti con scarsa o nulla progressione di malattia nell’arco di sei anni di follow-up. Al contrario, i pazienti con liver stiffness > a 9,6 kPa sviluppano, nel corso di sei anni, eventi maggiori legati alla malattia in una percentuale di circa il 30% dei casi.

Nel follow-up dei pazienti mediante misure ripetute della liver stiffness, un aumento maggiore o uguale a 2,1 kPa potranno permette di discriminare i pazienti a maggior rischio di sviluppare eventi maggiori legati alla malattia epatica, scompenso epatico, trapianto epatico e morte. Va sottolineato che, al momento, non ci sono dati che dimostrano se la valutazione della liver stiffness possa essere predittiva dell’efficacia o meno della terapia farmacologica.

La lenta progressione della CBP impone la necessità di identificare dei marcatori surrogati in grado di predire in modo affidabile l’outcome clinico dei pazienti. Attualmente, solo i livelli di ALP, sia alla diagnosi che in corso di trattamento, sono riconosciuti come i principali marcatori di progressione.

La diagnosi precoce e il conseguente avvio della terapia specifica è fondamentale.

La corretta diagnosi di CBP si pone in pazienti con un aumento ripetuto, per più di 6 mesi, della fosfatasi alcalina (ALP), in combinazione con la presenza di anticorpi antimitocondriali o anticorpi anti-nucleo altamente specifici per la CBP. In assenza di questi autoanticorpi, o per chiarire la diagnosi quando c'è un sospetto clinico di coesistente epatopatia, è indicata la biopsia epatica.

L'imaging dovrebbe essere usato per escludere diagnosi alternative, come le malattie biliari e infiltrative. Nella maggior parte dei casi, l'ecografia addominale è sufficiente. Nei pazienti sieronegativi - consigliano le linee guida inglesi - la colangiopancreatografia a risonanza magnetica è necessaria per escludere la colangite sclerosante primitiva (CSP), mentre la risonanza magnetica è in genere normale nei pazienti con CBP e di solito non è necessaria.

Nelle fasi avanzate di malattia si rendono necessarie terapie per le complicanze della cirrosi.

Esami utili per la diagnosi di CBP

Esame	Scoperta	Sospetto	Diagnosi	Prognosi	Note
ALP	↑	✓	✓	✓	Valori associati alla progressione della malattia.
AST/ALT	↑	✓	✓		Un valore elevato può essere indicativo di CBP con caratteristiche di epatite Autoimmune
GGT		✓			Indica lesione colestatica del fegato
IgM	↑	✓			Valori elevati associati alla malattia
AMA (>1/40)	+		✓		Caratteristica diagnostica di oltre il 90% dei pazienti nel contesto clinico corretto
ANA specifico	+	✓			Quadri specifici di immunofluorescenza: Cerchi perinucleari, punto nucleare, centromero; presenti nel 30%
Anti-gp210	+	✓	✓		Saggi immunoenzimatici specifici disponibili
Anti-sp100	+	✓	✓		Saggi immunoenzimatici specifici disponibili
Anti-centromero	+	✓			Associati al fenotipo di ipertensione portale
Bilirubina	↑		✓		Aumenta durante lo stadio tardivo della malattia; spesso indicativo di cirrosi, tranne nei pazienti con variante non-cirrotica duttodenica
Piastrine	↓		✓		Indicativo di cirrosi
INR	↑		✓		Indicativo di cirrosi
Albumina	↓		✓		Indicativo di cirrosi

↑: valori più elevati del normale; ↓: valori più bassi del normale; +: positività all'esame

ALP, fosfatasi alcalina; AST, aspartato aminotransferasi; ALT, alanina aminotransferasi; GGT, gamma-glutamiltranspeptidasi; IgM, immunoglobulina M; AMA, anticorpi antimitocondriali; ANA, anticorpi antinucleari; INR, rapporto internazionale normalizzato.

Imaging

La CBP non può essere diagnosticata tramite imaging (scansione degli organi interni), ma un'ecografia addominale aiuterà il medico ad escludere qualsiasi altra causa dei sintomi. L'imaging del fegato è utile anche per identificare i segni di CBP avanzata, che sono simili ad altre malattie epatiche croniche.

Trattamento

La terapia comune per la cura della cirrosi biliare primitiva è rappresentata dalla somministrazione di acido ursodesossicolico (UDCA), un acido biliare presente naturalmente nella bile che, se preso nelle fasi iniziali della malattia, si è dimostrato efficace nel ridurre la progressione dell’infiammazione e della fibrosi. È un medicinale ben tollerato, somministrato per bocca e può essere necessario prenderlo per il resto della vita. Per controllare il funzionamento del fegato possono essere richieste regolarmente analisi del sangue specifiche per vedere la risposta al farmaco.

La prima terapia approvata in Italia per la colangite biliare primitiva è stata l’acido ursodesossicolico, un acido biliare naturalmente presente nella bile, che si è mostrato efficace nel prevenire la progressione della fibrosi se assunto nelle fasi iniziali della malattia.

Ad oggi, la richiesta di trapianto per pazienti con CBP è fortemente diminuita dopo l’introduzione della terapia con UDCA. Recenti studi in ambito europeo hanno dimostrato infatti che la proporzione dei trapianti per CBP su totale si è ridotta dal 20% nel 1986 al 4% nel 2015.

Dopo la diagnosi di CBP, a tutti i pazienti deve essere offerto un trattamento a base di UDCA a 13-15 mg/kg al giorno, per tutta la vita. Al basale, i fattori di rischio per la progressione della malattia sono lo stadio avanzato, l'età più giovane alla presentazione e il sesso maschile: lo stadio della malattia deve essere valutato utilizzando strumenti non invasivi e deve essere monitorato durante il follow-up.

L'acido obeticolico (OCA) è una nuova cura che serve ad aumentare il flusso di bile dal fegato alla cistifellea evitando il ristagno della bile nel fegato e la conseguente infiammazione. La cura con l’acido obeticolico può avere come effetto collaterale la comparsa di prurito.

L'acido obeticolico (OCA) è l'unico agente attualmente autorizzato per i pazienti intolleranti o con una risposta insufficiente all'acido ursodesossicolico (UDCA), a partire da una dose iniziale di 5 mg al giorno e con un aumento del dosaggio fino a 10 mg al giorno dopo 6 mesi, se tollerato.

Sebbene non ancora registrata come indicazione nel foglietto illustrativo del farmaco, vi sono ormai evidenze scientifiche solide che Bezafibrato 400 mg al giorno riduca la colestasi, migliori il prurito e migliori la prognosi dei pazienti con colangite biliare primitiva e risposta incompleta ad acido ursodesossicolico.

La colestiramina è un farmaco molto usato per curare il prurito associato alla cirrosi biliare primitiva. In genere, è somministrata per bocca sotto forma di polvere sciolta in acqua. Poiché ha un sapore sgradevole, può essere assunta anche con succhi di frutta. Prima che i disturbi (sintomi) inizino a migliorare possono trascorrere alcune settimane. È importante sapere che l'uso di colestiramina per lunghi periodi di tempo, può diminuire la capacità di assorbimento dal cibo delle vitamine A, D e K.

Al momento non ci sono farmaci specifici per curare la forte stanchezza, tipica dei malati di cirrosi biliare primitiva. Organizzare la propria giornata tenendo presente che ci si sente stanchi, può migliorare molto la qualità della vita.

Per alleviare la secchezza della bocca e degli occhi, il medico può raccomandare l’uso di lacrime artificiali o prodotti sostitutivi della saliva.

Il trapianto di fegato rappresenta il migliore trattamento quando la malattia è in fase avanzata ed è a rischio la vita. Dopo un trapianto di fegato più di 9 persone su 10 sono ancora in vita dopo un anno e più di 8 su 10 vivono almeno altri 5 anni.

Evitare i farmaci che possono danneggiare il fegato, quali ad esempio gli anti-infiammatori non steroidei comel’aspirina e l'ibuprofene.