Colangite Sclerosante Primitiva: Guida Completa alla Diagnosi Ecografica e Consigli Essenziali

La Colangite Sclerosante Primitiva (CSP) è una malattia rara caratterizzata dall’infiammazione delle vie biliari intraepatiche e/o extraepatiche (nei grandi dotti) che comporta la formazione di plurime stenosi a livello delle diramazioni principali dell’albero biliare. La Colangite Sclerosante Primitiva è una malattia cronica rara che interessa i grandi dotti biliari del fegato (intraepatici) e le vie biliari principali (extraepatiche), strutture preposte a trasportare la bile prodotta dal fegato, necessaria per la digestione dei grassi e l'eliminazione del colesterolo e della bilirubina, all'intestino.

La colangite sclerosante primitiva è una rara malattia epatica che colpisce i grandi dotti biliari del fegato (intraepatici) e le vie biliari principali (extraepatiche). Si caratterizza per la presenza di un processo infiammatorio che coinvolge le pareti stesse dei dotti biliari con conseguente formazione di tessuto cicatriziale (fibrosi). Queste strutture progressivamente si induriscono e si restringono (sclerosi), ostacolando il flusso della bile.

Le stime di prevalenza indicano che 5-10 individui su 100.000 ne sono affetti. Insorge prevalentemente nei maschi tra i 25 e i 45 anni, ma può insorgere anche in età pediatrica. La colangite sclerosante primitiva è una malattia rara che colpisce i grandi dotti biliari intra ed extraepatici. La Colangite sclerosante primitiva o CSP, è una malattia rara caratterizzata dall’infiammazione delle vie biliari intraepatiche e/o extraepatiche (nei grandi dotti) che comporta la formazione di plurime stenosi a livello delle diramazioni principali dell’albero biliare.

Tale sostanza è una soluzione contenente i sali biliari, necessari per la digestione dei grassi e delle vitamine liposolubili e per l’eliminazione della bilirubina e del colesterolo. Le strutture appena descritte sono colpite da un processo infiammatorio che lentamente causa la formazione di tessuto cicatriziale, attorno ai dotti biliari. Questo processo fibrotico genera un progressivo restringimento ed indurimento dei dotti che ostacolano quindi il deflusso della bile.

La malattia può evolvere più o meno lentamente in cirrosi e complicarsi con infezioni delle vie biliari o con la formazione di tumori del fegato e delle vie biliari. La sclerosi causata dalla fibrosi, ossia dalla formazione di tessuto cicatriziale, provoca quindi un ostacolo al passaggio della bile e comporta il rischio di sviluppare cirrosi epatica. Frequentemente (80% dei casi) si presenta in concomitanza con una malattia infiammatoria intestinale cronica (il più delle volte colite ulcerosa).

Eziologia e Patogenesi

Le cause della colangite sclerosante primitiva non sono del tutto note. Le cause della malattia non sono del tutto chiare. Si parla anche di colangite idiopatica. Studi scientifici dimostrano che una predisposizione genetica e una disfunzione del sistema immunitario, scatenata da un evento infettivo o da qualche agente tossico, possano giocare un ruolo nella genesi del danno alle vie biliari.

Studi scientifici hanno dimostrato il legame con una disfunzione immunitaria, confermata dalla relazione con altre malattie autoimmuni dell'apparato digerente spesso concomitanti come la colite ulcerosa, il morbo di Crohn, la pancreatite cronica, la sarcoidosi. Ad oggi è ancora dibattuto se sia una variante clinica della CSP o un suo stadio precoce. Come le altre malattie autoimmuni del fegato non è trasmissibile da individuo a individuo, come le epatiti virali acute o croniche. Le cause di questa infiammazione sono a tutt'oggi scarsamente conosciute.

Le evidenze dimostrano che il danno alle vie biliari possa essere causato da una disfunzione del sistema immunitario precipitata da un agente tossico o da un evento infettivo, in individui geneticamente predisposti. L’associazione frequente con le malattie infiammatorie croniche intestinali (morbo di Crohn e rettocolite ulcerosa) ha fatto suppore una patogenesi comune ed un ruolo dell’asse intestino-fegato. Può anche associarsi con l’epatite autoimmune a definire lo spettro patologico definito Overlap Syndrome.

Sono state riconosciute alcune condizioni di rischio quali il deficit di vitamina D e di selenio. La patogenesi della CSP è multifattoriale ed ancora in gran parte sconosciuta. A dimostrazione della presenza di meccanismi patogenetici concomitanti tra CSP e MICI, anche l’asse intestino-fegato svolge un ruolo eziologico importante: nei pazienti affetti da CSP, infatti, si sono riscontrate un’alterata permeabilità della barriera intestinale ed una minor varietà di popolazioni batteriche costituenti il microbiota intestinale.

Sintomi

La malattia può progredire silenziosamente senza sintomi per molto tempo. La malattia ha un inizio insidioso, perché può essere silente per anni. La progressione è lenta ed inesorabile, irreversibile. Anche l’insorgenza della sintomatologia è progressiva: i sintomi compaiono generalmente nella fase più avanzata e complicata. I sintomi sono caratterizzati da spossatezza e prurito.

I sintomi di esordio della colangite sclerosante primitiva possono essere subdoli e nelle fasi iniziali possono essere anche assenti; i più comuni sono prurito ed una stanchezza debilitante. La patologia che avanza da segni di se, in particolare sono molto frequenti, come già detto le infezioni a partenza delle vie biliari che si manifestano con ittero (occhi e cute gialli), febbre con brivido scuotente e dolore addominale.

Debolezza, perdita di peso e mancanza di appetito sono frequenti. Sintomi caratteristici ma tardivi sono il prurito intenso e l'ittero. Nelle fasi più avanzate può portare a cirrosi ed insufficienza epatica. Peggiorano il quadro clinico la litiasi biliare e la coledocolitiasi, che insorgono in circa il 75% dei pazienti.

Al di là delle manifestazioni direttamente correlate alla disfunzione epatica ed all’ostruzione delle vie biliari, vista l’associazione della colangite sclerosante primitiva con altre patologie, possono essere presenti, sintomi riferibili alle patologie croniche intestinali: diarrea ematica o mucosa, calo ponderale o dolore addominale. L'epatosplenomegalia e la cirrosi sono manifestazioni evidenti soltanto quando la malattia è già in stadio avanzato in soggetti prima asintomatici.

Alla visita medica si può evidenziare ittero e ingrossamento del fegato e della milza. Le manifestazioni cliniche della CSP sono variabili in relazione allo stadio ed alla severità di malattia. Nel 60-80% dei pazienti affetti da CSP in cui concomita una MICI, l’interessamento intestinale coinvolge più frequentemente il colon destro e l’ultima ansa ileale, con manifestazioni cliniche solitamente lievi (3) (Tab.

Diagnosi

Il sospetto di questa patologia si basa sui sintomi tipici e su esami bioumorali (GGT, fosfatasi alcalina, bilirubina ed autoanticorpi come ANA e p-ANCA). La colangite sclerosante primitiva viene sospettata in pazienti con anomalie inspiegabili nei test di funzionalità epatica, in particolare in quelli in cui è associata una malattia infiammatoria intestinale cronica.

La diagnosi di CSP si basa sull’incremento cronico della fosfatasi alcalina (ALP) e della gammaglutamil trasferasi (GGT), insieme alla presenza di un aspetto radiologico tipico delle vie biliari (a corona di rosario); è necessario escludere cause secondarie di colangite sclerosante (Tab. Presso il nostro centro di Gastroenterologia si eseguono tutte le indagini (sierologiche, radiologiche, immunologiche) per la diagnosi di questa malattia.

La prima indagine strumentale per escludere una ostruzione biliare extraepatica è l'ecografia o la tac addominale, ma la diagnosi certa richiede una colangio-pancreatografia con Risonanza magnetica (MRCP), che consente di visualizzare lo stato dei dotti biliari grazie al contrasto degli acidi biliari. Si eseguono inoltre degli esami strumentali: risonanza magnetica mirata allo studio delle vie biliari (colangioRMN). L’esame consente di visualizzare lo stato dei dotti biliari, in particolare gli eventuali importanti restringimenti.

L’esame non ha bisogno di contrasto. Qualora la visualizzazione delle vie biliari non fosse sufficiente e fossero utili delle manovre procedurali, si esegue un’ERCP che consente la visualizzazione diretta della via biliare tramite l’iniezione diretta di contrasto nella via biliare principale, con accesso allo sbocco della via biliare ed il duodeno (prima parte del piccolo intestino) tramite una gastroscopia.

Per una migliore visualizzazione il mezzo di contrasto può essere iniettato con un piccolo tubicino introdotto in bocca sino a raggiungere il duodeno: è la colangio-pancreatografia retrograda perendoscopica (ERCP), che risulta però essere una indagine di seconda scelta, perché maggiormente invasiva. Esame del sangue, per controllare la funzionalità epatica e per la ricerca di anticorpi diretti contro una famiglia di globuli bianchi, i neutrofili. La biopsia epatica non è necessaria per la diagnosi, date l’assenza di caratteristiche istologiche patognomoniche di malattia e la rarità della lesione tipica “a bulbo di cipolla”.

La presenza di autoanticorpi è variabile nei pazienti con CSP con positività per ANA e ASMA sino al 75% e a p-ANCA nel 30-80%. Nessun anticorpo è specifico per la malattia. In circa il 50% dei pazienti vi è ipergammaglobulinemia, con incremento preponderante della sottoclasse M. La CSP può coinvolgere i dotti intraepatici (<25%), quelli extraepatici (<5%) o, nella maggior parte dei casi, entrambi (50-80%).

La malattia dà frequentemente luogo a delle stenosi che si definiscono dominanti (SD) se, utilizzando la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE), hanno un diametro ≤ 1,5 mm nel dotto epatico comune e/o ≤ 1,0 mm in un dotto epatico destro o sinistro. Ove indicato, è possibile sottoporre il paziente a colangio-pancreatografia retrograda endoscopica, per il trattamento delle eventuali complicanze.

La IgG4-related disease (IRD) è una patologia infiammatoria cronica sistemica, che si presenta con un infiltrato IgG4 policlonale, lesioni tumefattive e fibrosi, con predilezione dei tessuti ghiandolari; quando questa patologia interessa i dotti biliari si parla di IgG4-related cholangitis (IRC). Ha un aspetto radiologico simile alla CSP, ma la diagnosi è istologica. Le due patologie rispondono diversamente alla terapia con immunosoppressori, l’IRC quando trattata con corticosteroidi va incontro a una remissione del quadro colangiografico, a differenza della CSP con aumentate IgG4.

Trattamento

Non esistono terapie approvate per questa malattia, la cui unica soluzione è garantita dal trapianto di fegato. Ad oggi non esiste purtroppo un trattamento di cura. La malattia può essere risolta soltanto con un trapianto di fegato che si rende necessario nei casi di sintomi gravi avanzati e di insufficienza epatica, migliorando l'aspettativa di vita.

Per fortuna, sono in corso protocolli di ricerca clinica con nuovi farmaci. Ad oggi non esiste una terapia specifica per la colangite sclerosante primitiva, l'unica cura possibile è il trapianto di fegato, che viene proposto quando la malattia ha uno stadio avanzato. Il trapianto di fegato rappresenta l’unico intervento di tipo curativo nei casi di malattia avanzata condizionante insufficienza d’organo o di sintomi incontrollati gravemente inficianti sulla qualità di vita del paziente.

Le terapie farmacologiche, secondo gli attuali protocolli di ricerca clinica, non frenano la progressione della malattia e sono mirate ad alleviare i sintomi. I trattamenti che si prescrivono attualmente sono mirati ad alleviare i sintomi e le complicanze. Tra i trattamenti più adoperati c’è l'acido ursodesossicolico (ursodiolo) che permette di ridurre il prurito, ma non frena la progressione della malattia. La terapia con Acido Ursodesossicolico ad alte dose viene considerata la prima linea di trattamento.

La colestiramina, resina sequestrante gli acidi biliari, è il trattamento di prima linea per il prurito. In caso di inefficacia o scarsa tollerabilità, la rifampicina ed il naltrexone rappresentano i farmaci di seconda linea. Per il prurito si utilizzano l'acido ursodesossicolico, gli antistaminici e la colestiramina (un farmaco in grado di legare la bile nell'intestino per impedirne il riassorbimento e favorendone l'eliminazione).

Nei casi più difficili, sono prescrivibili alcuni particolari farmaci, come la rifampicina (un antibiotico), che, per un meccanismo ancora non noto, è efficace per tale sintomo. Contro la denutrizione si consiglia di integrare l'alimentazione con vitamine liposolubili A, D, E e K. Per la denutrizione e i deficit vitaminici si integra la dieta con i nutrienti specifici.

Per prevenire le infezioni batteriche della cistifellea ed impedire le recidive si prescrivono antibiotici come la rifampicina. Le stenosi dominanti responsabili di segni/sintomi clinici significativi hanno indicazione al trattamento endoscopico (dilatazione con palloncino o con il posizionamento di stent in base all’esperienza dell’operatore). Come già detto, il rischio della fibrosi è che le vie biliari si restringono così tanto da ostacolare il passaggio della bile, c’è la necessità che intervenga l’endoscopista che tramite la già citata ERCP può inserire dei dilatatori (stent) per mantenerne la pervietà.

Per dilatare le pareti dei dotti e permettere il passaggio della bile è possibile posizionare degli stent, palloncini in corrispondenza dei restringimenti, nel corso di un intervento chirurgico. Analogamente, l’approccio endoscopico è indicato in caso di colelitiasi. L'utilizzo di farmaci immunosoppressori è indicato in caso di epatite e/o di colangite sclerosante IgG4- correlata.

La CSP recidiva post-trapianto in circa il 25% dei casi e ad oggi nessuna terapia immunosoppressiva si è dimostrata efficace nel prevenire la recidiva di malattia (Tab.

Terapie in Fase Sperimentale

Sono in corso dei protocolli di ricerca per alcuni farmaci il cui scopo e quello di rallentare il processo di infiammazione e cicatrizzazione dei dotti biliari.Acido Obeticolico (OCA) L’OCA è un agonista (adiuvante) di un recettore nucleare (FXR) la cui efficacia è già stata provata nei pazienti affetti da PBC. Inizierà a breve un trial clinico per valutare l’efficacia di questo farmaco in pazienti affetti da CSP.

L’OCA è un acido biliare, proprio come l’acido Ursodesossicolico, con in più la capacità di legarsi ad un recettore nucleare (FXR) e la cui efficacia è stata provata nei pazienti affetti da PBC. Nor-Udca Uno studio di fase 2 si è concluso recentemente dimostrando la capacità di questo derivato dell’acido ursodesossicolico di ridurre i livelli degli indici di colestasi. Studi ulteriori inizieranno a breve.

Un recente studio di fase 2 si è recentemente concluso, dimostrando la capacità di questo farmaco, derivato dell’acido ursodesossicolico, di ridurre i livelli degli indici di colestasi. Anti-LOXL2 (anti-fibrotico) Si stanno studiando alcuni meccanismi che conducono alla fibrosi per provare ad inibirli e quindi ad evitare la progressione di malattia.

I dati di studi preclinici mostrano come la Lysyl Oxidase Like 2 (LOXL2) sia coinvolta nei processi che portano alla fibrosi. Lo studio intende valutare l’efficacia e la sicurezza dell’anti-LOXL2, un anticorpo monoclonale specifico per il ricombinante umano LOXL2, nei pazienti affetti da PSC, una malattia epatica caratterizzata dalla formazione di anelli fibrotici attorno ai dotti biliari.

Tali anelli determinano il restringimento dei dotti, causando difficoltà nel drenaggio della bile dal fegato, colestasi e, infine, cirrosi. Il farmaco è somministrato attraverso iniezioni sottocutanee ed è studiato per evitare la formazione della fibrosi e quindi la progressione della malattia. Ampia l’efficacia di questo farmaco si sta dimostrando in pazienti affetti da steato-epatite (NASH), quindi a breve si inizieranno studi clinici anche in pazienti affetti da colangite sclerosante primitiva.

Prevenzione e Complicazioni

La malattia non può essere prevenuta, ma chi riceve una diagnosi deve seguire alcune regole fondamentali per ridurre le complicazioni: non bere alcolici; seguire una dieta ricca di frutta e verdura; evitare un aumento eccessivo di peso; non fumare. La malattia non può essere prevenuta, proprio a causa della sua non chiara eziopatogenesi.

Complicazione importante della malattia è il colangiocarcinoma, il cancro dei dotti biliari, che si sviluppa nel 10-15% dei pazienti. I pazienti affetti da CSP hanno un aumentato rischio di insorgenza di colangiocarcinoma (CCA), e di carcinoma della colecisti (GBCa). Il CCA insorge in circa l’1-2% dei pazienti affetti da CSP, con una incidenza annuale del 0.5-1.5%, ed è frequentemente diagnosticato entro i primi 3 anni dalla diagnosi di CSP.

Si deve sospettare in caso di comparsa di lesioni radiologiche compatibili, di aumento repentino degli indici di colestasi e di incremento dei livelli di Ca 19.9. Complicazioni più frequenti sono infezioni batteriche, insufficienza e cirrosi epatica, ipertensione portale, cirrosi biliare secondaria, emorragia da varici esofagee, encefalopatia porto-sistemica. È raccomandata un’ecografia annuale di screening e la colecistectomia è indicata nel caso in cui vengano rilevati polipi colecistici, indipendentemente dalle loro dimensioni.

I pazienti con CSP associata a MICI a localizzazione colica hanno un rischio 4-5 volte maggiore di insorgenza di carcinoma del colon-retto (CCR) rispetto ai pazienti con sola MICI. In questi pazienti, la simultanea presenza di rettocolite ulcerosa aumenta il rischio di carcinoma colorettale.

Quando la diagnosi viene definita il Medico specialista può richiedere l'esenzione specifica dalla partecipazione al costo del ticket per tale patologia (codice Malattia Rara RI0050). - Alla definizione diagnostica il medico specialista può richiedere l’esenzione specifica per malattia rara (codice RI0050). Il paziente avrà quindi diritto alla gratuità dialcuni accertamenti diagnostici, come gli esami ematici e l'ecografia dell'addome e la gastroscopia, utilizzati per il monitoraggio e la cura di tale malattia.

La CSP è una patologia multifattoriale, con un’eziopatogenesi non ancora del tutto nota, ad andamentoclinico eterogeneo e dalla diagnosi spesso ancor oggi difficoltosa.