Scopri il Coefficiente di Variabilità Glicemica: Definizione Chiara e Metodo di Calcolo Semplice

L’auto-monitoraggio glicemico domiciliare (Self Monitoring Blood Glucose, SMBG) è da sempre un punto chiave della gestione del diabete, soprattutto quando le fluttuazioni glicemiche inter- e intra- giornaliere sono significative e quando il rischio ipoglicemico non è trascurabile, cosa che si verifica molto frequentemente non solo nel soggetto con diabete tipo 1 (DM1) ma anche nel diabetico tipo 2 (DM2) insulino-trattato.

Dal 1967, epoca della realizzazione del primo strumento per la determinazione della glicemia su goccia di sangue capillare, si è assistito al progressivo miglioramento e alla diffusione ubiquitaria dei glucometri, che consentono di avere in pochi secondi il valore glicemico e quindi identificare prontamente ipoglicemie, iperglicemie e “tendenze” glicemiche.

Dalla glicemia capillare, riportata spesso a casaccio già da molti anni sui vecchi diari cartacei, siamo passati al cosiddetto monitoraggio “strutturato”, che prevede l’esecuzione del test con la giusta frequenza e al momento giusto, al fine di generare informazioni di supporto alle corrette decisioni terapeutiche, sia da parte del paziente (o dell’eventuale care-giver) che del medico.

Già da tempo, grazie al trasferimento dei dati da glucometro a PC o ancora meglio in tempo reale a smartphone (tramite App dedicate) e quindi conservazione su piattaforme “web-cloud”, abbiamo assistito alla digitalizzazione delle informazioni e alla loro organizzazione (tramite software dedicati) in grafici e tabelle complete e di facile consultazione, che hanno aiutato il diabetologo a prendere decisioni terapeutiche realmente in grado di migliorare il compenso, sulla base dell’analisi di tali dati.

L'Evoluzione del Monitoraggio Glicemico

Negli ultimi anni, tuttavia, ciò che ha davvero rivoluzionato il monitoraggio glicemico sono stati l’affermazione e la diffusione sempre più capillare dei sistemi di monitoraggio della glicemia sia continuo (CGM, Continuous Glucose Monitoring) che a richiesta (FGM, Flash Glucose Monitoring).

Dal 1999, anno di approvazione per utilizzo clinico del primo CGM sono passati più di 20 anni; gli ultimi 7-8 anni sono stati determinanti per lo sviluppo e la diffusione in tutto il mondo di questi sistemi, che oggi rappresentano il gold standard del monitoraggio glicemico nel DM1 ma anche nel DM2 insulino-trattato e non solo.

Tipologie di Sensori Glicemici

I sensori glicemici misurano la concentrazione del glucosio nel liquido interstiziale sottocutaneo. Schematicamente si possono dividere in sensori real-time o intermittenti.

I sensori real-time (RT) offrono una misurazione continua della glicemia interstiziale e possono essere trans-cutanei, cioè dotati di ago-sensore mono-uso, che attraverso un meccanismo elettro-chimico fornisce il dato della glicemia interstiziale (che correla molto bene con quella plasmatica, anche se patisce di un piccolo ritardo, detto lag-time, più evidente nei periodi di più pronunziata fluttuazione glicemica), o impiantabili, inseriti nel sottocute tramite una piccola incisione con letture fluorimetriche delle glicemie (in questo momento ce n’è un solo modello sul mercato).

I sensori intermittenti o flash forniscono la glicemia solo on-demand, cioè il paziente deve eseguire una scansione del sensore con il proprio lettore o smartphone.

Tutti i sensori oggi utilizzati vantano un’accuratezza molto elevata, che si quantifica in termini di MARD (Mean Absolute Relative Difference), che indica lo scostamento medio percentuale tra i valori misurati con lo strumento (CGM, glucometro) e quelli rilevati con il metodo di riferimento (di solito la glicemia di laboratorio). Le MARD aumentano nel range ipoglicemico (cioè il dato può essere meno sicuro in quell’ambito). I migliori sensori oggi sul mercato vantano MARD comprese tra 7 e 11%.

Vantaggi dei Sensori Glicemici

Cosa offre in più un sensore glicemico rispetto al monitoraggio capillare? Il vantaggio è bidirezionale, da una parte per il paziente (e il care-giver) dall’altra per l’operatore sanitario. Dal punto di vista dell’utilizzatore-paziente, innanzitutto non è necessario pungersi il dito per avere il riscontro glicemico: il dato è immediato e prontamente consultabile (sia con CGM che con FGM), tutte le volte che si vuole, in qualsiasi momento del giorno.

Il dato della glicemia poi non rimane un elemento isolato, ma si arricchisce di nuovi elementi. In basso invece si può visualizzare l’andamento glicemico delle ultime ore (il passato), che permette al paziente di capire come è andato il profilo nelle ore immediatamente precedenti e se la glicemia del momento può essere stata determinata da qualcosa che è successo prima.

Una corretta gestione delle frecce di tendenza può permettere al paziente, per esempio, di adattare il bolo prandiale all’andamento glicemico del momento, di prevenire un’imminente ipoglicemia attraverso l’introduzione di carboidrati o ancora di pianificare correttamente un’eventuale attività fisica in sicurezza.

I sensori sono poi forniti di allarmi al raggiungimento di soglie critiche (personalizzabili), sia di ipo che di iperglicemie. Il paziente è sempre avvisato se c’è qualcosa che non va. Le soglie possono essere modificate dal paziente, dal care-giver o dal medico, ma alcune non possono essere né modificate né silenziate (come l’allarme “urgente” di ipoglicemia di 2° livello, di solito impostato al di sotto di 55 mg/dL).

Alcuni strumenti sono provvisti di avvisi predittivi: in questo caso viene visualizzato il messaggio che (seppure la glicemia al momento sia normalissima, per es. 118 mg/dL) al perdurare dell’attuale velocità di decremento della glicemia, il paziente si troverà con un valore al di sotto di 55 mg/dL entro circa 20 minuti.

Tramite App dedicate, quasi tutti i sistemi danno la possibilità della condivisione dei dati con i propri caregiver. Questo è un aspetto non secondario, se pensiamo a un bambino o un ragazzino con DM1 a scuola o impegnato in altre attività extra-domestiche (con i genitori terrorizzati dalla possibilità che possa incorrere in ipoglicemie gravi o altre emergenze legate alla glicemia in contesti non familiari) o anche a una persona anziana che vive sola; in questo modo i care-giver possono condividere i dati ed essere aggiornati in tempo reale sulle glicemie del paziente, istante per istante, ricevendo anche le notifiche degli allarmi.

L’altro aspetto rilevante dei sensori è relativo all’analisi retrospettiva dei dati. Questo aspetto riguarda non più il paziente o non solo il paziente ma soprattutto il medico che lo segue.

Questa tecnologia permette di analizzare tantissimi parametri per gran parte derivati dall’AGP (Ambulatory Glucose Profile), software che riassume statisticamente dati standardizzati raccolti in un determinato segmento temporale e visualizzati graficamente in pattern glicemici giornalieri di immediata comprensione.

I dati desunti dall’AGP vengono graficati in una colonna, che permette di visualizzare come si distribuiscono le glicemie nei vari range glicemici.

Il Ruolo del Coefficiente di Variazione (CV)

Un ulteriore parametro che arricchisce questa tecnologia è il Coefficiente di Variazione (CV), che deriva dal rapporto tra deviazione standard delle glicemie (DS) e glicemia media e si correla fortemente non solo con il rischio ipoglicemico, ma anche con la mortalità per tutte le cause (è infatti un noto parametro di rischio cardio-vascolare).

L’utilità della nuova metrica risiede nel fatto che, diversamente dall’HbA1c, che riflette i cambiamenti del compenso glicemico negli ultimi 2-3 mesi, l’analisi di TIR, TBR e TAR permette di avere subito informazioni sulle escursioni glicemiche in un periodo più breve (2-4 settimane) e di identificare l’ampiezza e la frequenza delle variazioni glicemiche intra- e inter-giornaliere.

Il report indica il GMI (Glucose Management Indicator), nuovo termine coniato per esprimere il concetto di HbA1c “stimata”: ha il vantaggio di rappresentare il compenso su intervalli temporali decisamente inferiori a quelli espressione dell’HbA1c di laboratorio e l’ulteriore beneficio di eliminare l’interpretazione errata delle variazioni di HbA1c causate da una serie di fattori indipendenti dal compenso glicemico (malattie renali, carenza di ferro, anemia falciforme, alcuni farmaci e differenze tra gruppi etnici). Il GMI può essere utile per valutare in un arco temporale breve (15-30 giorni) l’impatto di un cambiamento nello stile di vita, di una nuova dieta, di un nuovo regime di esercizio o di un aggiustamento farmacologico.

Nelle donne con DM1 in gravidanza il range del TIR si abbassa all’intervallo compreso tra 63 e 140 mg/dL, con obiettivo al di sopra del 70%. Anche se in questo contesto gli studi clinici che abbiano validato questi parametri sono esigui, due studi hanno dimostrato che un aumento dei TIR del 5-7% durante il II e il III trimestre di gravidanza si associa alla riduzione del rischio di LGA (Large for Gestational Age) e di esiti neonatali sfavorevoli, quali macrosomia, distocia di spalla e ipoglicemia neonatale.

Evidenze Scientifiche sull'Utilizzo dei Sistemi di Monitoraggio Glicemico

Oggi abbiamo un'evidenza robusta derivata da tanti RCT di riduzione dell’HbA1c (quindi miglioramento del compenso glicemico) e del rischio ipoglicemico attraverso un utilizzo continuativo dei sistemi di monitoraggio continuo.

Nel corso degli anni gli studi hanno via via riguardato molte tipologie di soggetti, pazienti giovani/adulti con DM1 in terapia multi-iniettiva o con micro-infusore, poi soggetti anziani con DM1 e DM2.

Gli RCT con i sistemi rt-CGM in individui con DM2 in terapia multi-iniettiva, con o senza ipoglicemizzanti orali e con sola insulina basale, hanno dimostrato miglioramenti relativi al compenso glicemico (HbA1c) ma sono meno significativi i dati a favore della riduzione del rischio ipoglicemico.

Gli RCT sui dispositivi FGM sono più limitati: il dato che emerge è che sicuramente riducono il tempo trascorso in ipoglicemia, sia nel DM1 che nel DM2; in alcuni si registra un miglioramento anche del compenso glicemico. Uno studio recente su una popolazione adulta con DM1 scompensato ha documentato la riduzione di HbA1c vs SMBG con allarmi attivati.

Per la tecnologia FGM, utilizzata ormai da anni in maniera crescente, sono oggi disponibili alcuni studi osservazionali e real-world, su grandi casistiche (anche tramite l’analisi di registri sanitari), che hanno documentato il miglioramento del compenso glicemico e la riduzione di complicanze acute, quali la chetoacidosi diabetica, gli episodi di ipoglicemia grave e le ospedalizzazioni.

Linee Guida Italiane e Internazionali

Nel marzo 2022 è stata pubblicata congiuntamente da AMD, SID e SIEDP la Linea Guida (LG) per l’Istituto Superiore di Sanità (ISS). Alla domanda “In soggetti con DM1 è preferibile l’utilizzo di rtCGM o di SMBG?” il panel di esperti, con metodo “GRADE”, ha evidenziato che tali strumenti permettono in maniera inconfutabile di ridurre l’HbA1c, il rischio ipoglicemico e la variabilità glicemica; vengono invece rilevati dati eterogenei per quanto concerne gli indicatori di qualità della vita e soddisfazione del trattamento. Sulla base della revisione della letteratura, i sistemi sono giudicati costo-efficaci per l’utilizzo nel DM1. La raccomandazione che ne deriva è: “In soggetti con DM1 scompensato e/o ipoglicemie gravi si raccomanda di utilizzare sistemi di monitoraggio continuo real-time rispetto all’auto-monitoraggio capillare".

Per il secondo quesito “In soggetti con DM1 è preferibile l’utilizzo di monitoraggio intermittente del glucosio (FGM) o di SMBG?” il panel di esperti evidenzia che la tecnologia Flash si accompagna a riduzione del tempo trascorso in ipoglicemia, miglioramento della variabilità glicemica, maggiore soddisfazione del trattamento e aumento del TIR; vengono invece rilevati dati eterogenei e non significativi per quanto concerne la riduzione dell’HbA1c. Anche in questo caso il sistema è giudicato costo-efficace per l’utilizzo nel DM1. La raccomandazione che ne deriva è “In soggetti con DM1 in buon controllo si suggerisce l’uso di sistemi FGM rispetto all’auto-controllo capillare della glicemia”.

Nella LG per l’ISS pubblicata da SID-AMD nel luglio 2021 relativamente alla gestione del DM2 “non si suggerisce il monitoraggio glicemico in continuo o a scansione, al posto del controllo glicemico capillare, per la misurazione della glicemia nei pazienti con DM2 in trattamento insulinico basal-bolus (forza della raccomandazione debole, qualità delle prove molto bassa). Il grado di evidenza degli studi clinici è considerato molto basso per tutti gli esiti clinici considerati (documentata solo marginale riduzione di HbA1c, -0.3% senza peggioramento del rischio ipoglicemico).

Le indicazioni che fornisce l’American Diabetes Association (ADA) negli ultimi standard di cura 2023 sono invece più estensive, poiché viene raccomandato che i sistemi CGM o gli FGM dovrebbero essere offerti a tutti i pazienti (indipendentemente dal tipo di diabete e dall’età) che utilizzino terapia insulinica multi-iniettiva o micro-infusori e che siano in grado di farne uso in sicurezza (da soli o con l’aiuto dei care-giver). Per di più si aggiunge la possibile indicazione per i pazienti con DM2 in terapia insulinica basale. Se ne consiglia l’utilizzo continuativo laddove dovessero essere impiegati. Ne viene indicato l’uso anche nel diabete in gravidanza per raggiungere migliori esiti metabolici.