Carnitina: Scopri Tutto sull'Esame del Sangue e i Valori Normali Essenziali

La carnitina è un derivato aminoacidico essenziale della cellula animale.

Cos'è la Carnitina?

La carnitina (acido 3-idrossi-4-N-trimetilaminobutirrico; INN: carnitine) è un derivato aminoacidico essenziale della cellula animale. La presenza di un carbonio chirale (atomo di carbonio legato a 4 gruppi di atomi diversi) nella molecola dà origine a due forme speculari fra loro, la D-carnitina e la L-carnitina. La forma farmacologicamente attiva e presente negli alimenti è la L-carnitina (levocarnitina). La carnitina è un aminoacido sintetizzato nell'organismo umano, prevalentemente a livello epatico e renale.

Diverse sono le funzioni che svolge nel nostro organismo: la più nota è quella di trasportare gli acidi grassi all’interno dei mitocondri, le centrali energetiche delle cellule, dove vengono convertiti in energia.

Per alcune sue proprietà la carnitina viene utilizzata come integratore, soprattutto in ambito sportivo (per incrementare le performance atletiche) e alimentare (come aiuto per perdere peso).

Sintesi e Fonti di Carnitina

Nell’organismo umano la carnitina è sintetizzata nel fegato e nel rene a partire dagli aminoacidi lisina e metionina in presenza di alcuni cofattori: ferro, vitamina C, vitamine B1 e B6. Dalle sedi di sintesi, la carnitina raggiunge attraverso il torrente circolatorio i diversi tessuti dove viene assorbita con un meccanismo di trasporto attivo (Rebouche, Engel, 1980). Il fabbisogno di carnitina è soddisfatto per la maggior parte dalla sintesi endogena a cui si aggiunge una quota minore fornita con gli alimenti.

Fonti esterne di carnitina sono rappresentate da carne, latte e derivati. Con gli alimenti la quota di carnitina normalmente introdotta si aggira sui 60-120 mg/die; nei vegetariani stretti (vegani), questa quota scende a 10-12 mg/die (Rebouche, 1999; Rebouche, 2004).

La carnitina è considerata un nutriente essenziale condizionato in quanto, in determinate condizioni patologiche, il suo mancato apporto con la dieta provoca uno stato carenziale. Questo si verifica in caso di disordini ereditari dei processi di sintesi della carnitina, insufficienza epatica, emodialisi, nei neonati prematuri (biosintesi insufficiente e/o perdita renale), aciduria (eliminazione della carnitina legata agli acidi grassi).

Il 98% della carnitina presente nell’organismo si trova nel muscolo scheletrico e nel cuore; l’1-6% si trova nel fegato, mentre la restante parte nel liquido extracellulare (Engel, Rebouche, 1984).

Valori Normali di Carnitina nel Sangue

I valori normali di carnitina nel plasma sono circa pari a 25 micromoli/L nel bambino e a 54 micromoli/L nell’adulto. Nel sangue e nei tessuti la carnitina è presenta sia come carnitina libera sia sotto forma di esteri di acil-carnitina, di cui il più importante è l’acetil-carnitina. Nella pratica clinica, la diagnosi di carenza di carnitina viene posta quando la concentrazione plasmatica è inferiore a 2 micromoli/L o quando la concentrazione nei tessuti è minore del 10-20% rispetto al valore normale.

Funzioni Metaboliche della Carnitina

La carnitina (L-carnitina) è un cofattore fondamentale nel metabolismo intermedio lipidico. Funge da trasportatore degli acidi grassi a lunga catena dal citoplasma cellulare nei mitocondri dove, per effetto della beta-ossidazione, gli acidi grassi sono utilizzati per produrre energia, disponibile per la cellula sotto forma di ATP. Gli acidi grassi forniscono energia a tutti i tessuti ad eccezione del cervello e per il muscolo cardiaco e scheletrico rappresentano la fonte di energia primaria.

La beta-ossidazione è un processo che inizia nel citoplasma cellulare e termina nel mitocondrio. Il primo step prevede l’incorporazione, nel citoplasma, degli acidi grassi a lunga catena nell’acil-Coa in presenza di CoenzimaA (CoA, CoASH) e adenosin-trifosfato (ATP). L’acil-CoA viene esterificato ad acilcarnitina per mezzo dell’enzima carnitina palmitotransferasi I (CPT 1, anche nota come carnitina aciltransferasi I, CAT1). L’acilcarnitina attraversa la membrana mitocondriale per mezzo dell’enzima carnitina-acilcarnitina translocasi (CAT) presente sulla membrana mitocondriale interna che scambia acil-carnitina con carnitina libera. Nel mitocondrio l’acilcarnitina è de-esterificata ad acil-CoA ad opera dell’enzima carnitina palmitotransferasi II (CPT 2, anche nota coma carnitina aciltransferasi II, CAT II). L’acil-CoA subisce beta-ossidazione con formazione di acetil-CoA che entra nel ciclo di Krebs (Goa, Brogden, 1987).

La carnitina (L-carnitina) interviene in modo indiretto anche sul metabolismo di glucidi e protidi: riduce l’utilizzazione periferica di glucosio in quanto aumenta la beta-ossidazione ed aumenta l’energia disponibile per incremento della quota di acetili che entrano nel ciclo di Krebs.

La carnitina svolge un ruolo importante in tutte le reazioni di transacetilazione (Janiri, Tempesta, 1983); è coinvolta nel metabolismo dei chetoni e degli aminoacidi a catena ramificata finalizzato alla produzione di energia (Fukao et al., 2004; Platell et al., 2000); in vitro, la carnitina è risultata aumentare l’ossidazione della valina e della leucina (Bieber et al., 1982; Van Hinsberg et al., 1978 e 1980).

La carnitina è risultata ridurre lo stress ossidativo e inibire l’apoptosi o la morte cellulare programmata (inibizione della formazione di ceramide dal palmitato; la ceramide svolge la funzione di promotore dell’apoptosi) (Cifone et al., 1997); è risultata svolgere una funzione di protezione in caso di intossicazione da neurotossine (Virmani et al., 2003); di stabilizzatore di membrana in caso di ischemia (in vivo) (Hulmann et al., 1996); è coinvolta nei processi di riparazione della membrana cellulare (la carnitina palmitoil-transferasi, CPT, è risultata svolgere un ruolo chiave nel turnover dei fosfolipidi e dei trigliceridi a livello della cellula neuronale (Arduini et al., 1994).

La carnitina è risultata stimolare la risposta immunitaria e ridurre il rilascio di citochine pro-infiammatorie (Winter et al., 1995); è risultata promuovere la maturazione di feto, polmone e sperma (Arenas et al., 1998; Lohninger et al., 1996; Palmero et al., 2000).

Carenza di Carnitina

La carenza di carnitina (L-carnitina) può verificarsi in caso di difetti congeniti di sintesi (la produzione endogena di carnitina avviene a livello epatico e renale), di trasporto, di utilizzazione (della carnitina esogena assunta con gli alimenti di origine animale). La mancanza di carnitina (L-carnitina) impedisce il catabolismo degli acidi grassi e quindi il loro utilizzo come fonte di energia; comporta l’accumulo degli acidi grassi nel citoplasma cellulare e di acilCoA nel mitocondrio. La malattia presenta due forme principali, miopatica e sistemica e una quindicina di forme secondarie. I sintomi comprendono miopatia per accumulo di lipidi nella cellula muscolare striata e/o miocardica (cardiomiopatia), vomito episodico, encefalopatia, epatomegalia, ipoglicemia ipochetotica, sindrome di Reye (Karpati et al., 1975; Chapoy et al., 1980; Waber et al., 1982).

In caso di carenza primaria miopatica, l’accumulo di lipidi interessa prevalentemente le fibre muscolari e i sintomi prevalenti sono debolezza muscolare, ipotonia, atonia e atrofia. In caso di carenza primaria sistemica compare un’encefalopatia metabolica dovuta all’accumulo di depositi lipidici a livello epatico con conseguente insufficienza d’organo.

In terapia viene usato l’isomero levogiro (L-carnitina) che costituisce la forma attiva della molecola; la somministrazione della forma racemica della carnitina (D,L-carnitina) è risultata provocare carenza di carnitina (effetto paradosso) (Keith, 1986). In alternativa alla L-carnitina tal quale, possono essere somministrati due suoi metaboliti, l’acetil-carnitina e la propionil-carnitina. La prima viene assorbita in quantità maggiore a livello intestinale rispetto alla L-carnitina e attraversa più facilmente la barriera ematoencefalica (Liu et al., 2004).

Il deficit primario di carnitina è causato dall’assenza completa o parziale del carrier Na-dipendente deputato al passaggio della carnitina attraverso la membrana plasmatica della cellula muscolare, intestinale (mucosa) o renale. La terapia con carnitina esogena (3-5 g/die) permette la risoluzione completa dei sintomi (livelli plasmatici di carnitina molto bassi, cardiomiopatia dilatativa, miopatia, anemia, elettrocardiogramma anomalo).

Deficit secondari dipendono da difetti enzimatici a carico del processo di beta-ossidazione degli acidi grassi a lunga catena (Lancet, 1990). la sintomatologia che compare in caso di difetti del ciclo della carnitina sono in parte sovrapponibili a quelli della sindrome di Reye.

Deficit secondari di carnitina possono verificarsi in diverse condizioni patologiche. In caso di nutrizione parenterale prolungata (oltre un mese), di sepsi, ustione, inedia e intervento chirurgico si può verificare una riduzione della carnitina immagazzinata nell’organismo per una riduzione della sintesi o per un aumento della sua escrezione (come carnitina libera e/o acil-carnitina). E’ stato infatti osservato che condizioni di stress dell’organismo che provocano un aumento della lipolisi e/o del catabolismo proteico per soddisfare un surplus del fabbisogno energetico, determinano un aumento dell’escrezione renale della carnitina che non necessariamente comporta una riduzione dei suoi livelli plasmatici (questi possono rimanere costanti a scapito della quantità totale di carnitina immagazzinata che invece diminuisce) (Nanni et al., 1983).

Livelli inadeguati di carnitina sono stati osservati anche nei nati prematuri, probabilmente per immaturità del processo di sintesi e riassorbimento renale insufficiente.

Una riduzione dei livelli plasmatici di carnitina è stata osservata in pazienti affetti dalla sindrome di De Toni-Fanconi-Debré (Bernardini et al., 1985); in pazienti dializzati (Guarnieri et al., 1987); in pazienti trattati con sodio valproato, pivmecillina e pivampicillina (Matsuda et al., 1986; Laub et al., 1986; Holme et al., 1989).

La sindrome di De Toni-Fanconi-Debré, nota anche come sindrome di Fanconi, da non confondere con l’anemia di Fanconi, è una malattia metabolica che interessa il trasporto di aminoacidi, monosaccaridi, elettroliti, acido urico, proteine a livello del tubulo renale. Le cause possono essere congenite o acquisite; le manifestazioni cliniche comprendono rachitismo, ritardo nell’accrescimento e osteomalacia.

Nei pazienti affetti da questa sindrome si verifica una riduzione della concentrazione di carnitina libera e totale (la quota di carnitina libera e di acil-carnitina eliminata è risultata rispettivamente pari al 33% e al 26%, e significativamente più elevata rispetto al normale, rispettivamente pari al 35 e al 5%; inoltre la quantità totale di carnitina libera escreta è risultata correlare con la quantità totale di aminoacidi eliminata) (Bernardini et al., 1985).

Nei pazienti dializzati la quantità di carnitina libera presente nel plasma tende a diminuire con conseguente aumento del rapporto fra acil-carnitina e carnitina libera. La carnitina infatti è una molecola di piccole dimensioni che non si lega alle proteine plasmatiche e che, quindi, può essere facilmente estratta in caso di emodialisi. Circa il 70% della carnitina presente nel sangue viene persa durante un’unica seduta dialitica. Successivamente, nell’intervallo fra una seduta dialitica e quella successiva, i livelli di carnitina tendono a ritornare al valore predialisi, ma la concentrazione plasmatica media di carnitina (calcolata dividendo il valore medio dell’AUC per la durata di tempo fra due sedute dialitiche successive) risulta diminuita rispetto all’individuo sano.

In caso di dialisi continua, si verifica il progressivo passaggio di carnitina dalle sedi di stoccaggio, in particolare il tessuto muscolare, verso il torrente circolatorio, con un depauperamento progressivo delle riserve endogene fino a comparsa di deficit secondario di carnitina. In questi pazienti l’apporto esogeno di carnitina (L-carnitina) permette di reintegrarne le perdite che avvengono durante la dialisi, riducendo la sintomatologia muscolare (astenia, crampi) associata al trattamento dialitico.

La somministrazione di 20 mg/kg endovena di L-carnitina a pazienti con malattia renale allo stadio terminale, sottoposti a emodialisi, ha ritardato la comparsa di fatigue (tempo libero da fatigue: +22%) e diminuito la formazione di lattato dopo attività fisica (37%). Sono risultati migliorare anche alcuni parametri biochimici relativi allo stress ossidativo cellulare come il rapporto glutatione ridotto/ossidato (aumentato di 2,7 volte a riposo e 4 volte dopo sforzo), l’attività della glutatione-perossidasi (aumentata del 4,5% a riposo e del 10% dopo sforzo), la concentrazione di malondialdeide (diminuita del 19% a riposo e dopo sforzo) e di proteine carbonilate (diminuite del 27% a riposo e del 40% dopo sforzo) (Fatouros et al., 2010).

Nei pazienti in terapia con sodio valproato, pivmecillina e pivampicillina, l’escrezione di queste molecole può avvenire anche per coniugazione con carnitina (valproil-carnitina, pivaloil-carnitina) con conseguente riduzione di carnitina libera plasmatica, aumento del rapporto acil-carnitina/carnitina libera e deplezione delle riserve plasmatica e muscolare di carnitina. Il valproato inoltre provoca epatotossicità da danno mitocondriale per inibizione della beta-ossidazione degli acidi grassi. In vitro, l’inibizione esercitata dal valproato sembrerebbe verificarsi per interazione con l’enzima carnitina palmitol-transferasi (CPT1) (Aires et al., 2010).

Nella pratica clinica infatti la somministrazione di L-carnitina è risultata efficace nel trattamento dell’epatotossicità indotta da acido valproico (Romero-Falcon et al., 2003; Bohan et al., 2001).

La supplementazione di carnitina è risultata utile a livello cardiovascolare nel trattamento dell’ischemia. Per la cellula muscolare striata, quindi cuore e muscolo scheletrico, gli acidi grassi beta-ossidati rappresentano il principale substrato energetico. La beta-ossidazione degli acidi grassi, a livello del muscolo cardiaco, sembra inoltre essere dipendente dalla quota di L-carnitina disponibile.

E’ stato osservato come, in caso di ischemia, la riduzione del flusso coronarico determini un’alterazione del metabolismo della cellula miocardica che si associa ad una diminuzione dei livelli endogeni di carnitina libera e ad un aumento della concentrazione intracellulare di acil-CoA esteri a lunga catena (Liedtke et al., 1978). La supplementazione con carnitina esogena dopo infarto del miocardio è stata associata ad una riduzione della necrosi e ad effetti antiaritmogeni (Spagnoli et al., 1982; Rizzon et al., 1989). In pazienti trattati con carnitina (L-carnitina) per 12 mesi dopo infarto miocardico hanno evidenziato un rallentamento nella dilatazione ventricolare, senza comunque modificare l’incidenza dell’insufficienza cardiaca o della mortalità (Iliceto et al., 1995). In un altro studio, la somministrazione di carnitina (L-carnitina) (2 g/die) per un mese è stata associata ad una diminuzione delle dimensioni dell’infarto, dell’incidenza di angina e di insufficienza cardiaca (Singh et al., 1996). In pazienti con angina da sforzo stabilizzata, la somministrazione di carnitina ha aumentato la tolleranza allo sforzo e ridotto la depressione del segmento ST a livello elettrocardiografico, anche se con esiti inferiori, non paragonabili alla terapia farmacologia standard (Cherchi et al., 1985). Benefici clinici positivi sono stati osservati anche in caso di claudicatio intermittente (incremento della tolleranza allo sforzo segnalato dall’aumento della distanza percorsa prima della comparsa del dolore) (Hiatt et al., 1992).

Carnitina e Servizio Sanitario Nazionale

La carnitina è un costituente essenziale dell’organismo e svolge un ruolo di rilievo nel metabolismo energetico a livello mitocondriale; il Servizio Sanitario Nazionale garantisce pertanto la gratuità dell’erogazione per coloro che hanno carenza primaria di carnitina, evidenziata mediante dosaggio della carnitina nel plasma o in biopsie muscolari.

Una carenza secondaria può verificarsi durante trattamento dialitico. Sono state pubblicate 3 ricerche (anche se condotte su un numero limitato di pazienti), in cui è stata dimostrata la possibilità di ridurre la posologia dell’eritropoietina in circa il 50% dei casi trattati con 1 grammo di levocarnitina per via endovenosa a fine dialisi. Secondo la Società Italiana di Nefrologia per i pazienti in trattamento emodialitico cronico sarebbe preferibile la somministrazione della L-carnitina per via endovenosa alla dose di 20 mg/kg a fine dialisi.

L’accumulo di metaboliti della L-carnitina, TMA e TMAO nei pazienti in dialisi può determinare disturbi cognitivi e alitosi.