L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) indica che le malattie cardiovascolari sono la principale causa di morte a livello globale, con circa il 31% di tutti i decessi nel 2019. Tra le molteplici cause, l'ipercolesterolemia, o colesterolo alto, rappresenta un fattore di rischio significativo. Anche in Italia, il colesterolo alto colpisce il 35% delle persone, ma quasi la metà non sa neanche di averlo perché non lo controlla.
Negli ultimi anni, stanno emergendo terapie innovative per abbassare il colesterolo. Tra queste, un vaccino sperimentale promette di abbattere i livelli di colesterolo LDL, aprendo nuove prospettive nella prevenzione delle malattie cardiovascolari.
Cos'è il Colesterolo e Perché è Importante Controllarlo?
Nel corpo umano la presenza dei lipidi è di fondamentale importanza. Molte strutture della cellula sono composte dai grassi come fosfolipidi, trigliceridi e colesterolo. In particolare quest'ultimo è importante per la sintesi della membrana cellulare, della bile e di alcuni ormoni. Se non lo introduciamo attraverso la dieta il nostro corpo è comunque costretto a produrlo.
A partire dagli anni '60 sempre più numerosi studi hanno mostrato che più sono elevati i suoi livelli è maggiore è il rischio di malattie cardiovascolari. In particolare il colesterolo LDL, quello comunemente chiamato “cattivo”, accumulandosi a livello delle arterie contribuisce notevolmente allo sviluppo di infarti e ictus. In realtà ad essere pericoloso non è il colesterolo in sé. Come tutti i grassi non è solubile nel sangue e per essere trasportato ha bisogno di associarsi a delle proteine. E' il legame con le LDL, una particolare classe, a renderlo nocivo.
La lipoproteina(a) o Lp(a) è uno dei sottotipi di lipoproteina responsabile del trasporto del colesterolo nel sistema circolatorio. Si tratta di una lipoproteina a bassa densità (LDL), quello che comunemente definiamo “colesterolo cattivo”. Circa 1.4 miliardi di persone nel mondo hanno livelli elevati di Lp(a). Una quantità eccessiva di LDL può provocare rischi per la salute: nella forma ossidata, si depositano sulla parete delle arterie formando placche aterosclerotiche, un ostacolo meccanico al flusso sanguigno.
In linea generale la quantità di colesterolo limite entro il quale si deve intervenire è in funzione al rischio cardiovascolare individuale. Se una persona presenta infatti un rischio molto basso ma ha i livelli di colesterolo alto non necessariamente dovrà iniziare subito con un trattamento farmacologico. In questi casi molte volte basta un aggiustamento della dieta e un po' di attività fisica. Farmaci che diventano invece indispensabili in caso di rischio elevato.
Strategie per Abbassare il Colesterolo
- Modifica dello Stile di Vita: Modificare il proprio stile di vita resta in un certo senso il trattamento di prima linea per abbassare il colesterolo: dieta errata, sedentarietà e fumo rientrano tra i comportamenti che possono causare ipercolesterolemia e ipertensione arteriosa e disturbi correlati come diabete e obesità. L’alimentazione, però, è in grado di influenzare il colesterolo ematico solo in una piccola percentuale (10-20%).
- Farmaci Tradizionali (Statine): La prescrizione tradizionale è la statina, un farmaco che ne inibisce la produzione nel fegato riducendone i livelli nel sangue. Questa terapia tuttavia non è esente da effetti collaterali, alcuni pazienti non la tollerano mentre altri non riescono a raggiungere i livelli raccomandati.
- Inibitori della Proteina PCSK9: Da qualche anno esistono altri farmaci quali gli inibitori della proteina PCSK9, che possono ridurre fino al 60-70% i livelli di colesterolo LDL. Ma, a differenza delle statine, sono molto costosi e vengono somministrati solo con iniezioni ogni 2 o 4 settimane.
Il Vaccino Anti-Colesterolo: Una Promessa per il Futuro
Ricercatori statunitensi hanno messo a punto un vaccino sperimentale in grado di abbattere del 30 percento i livelli di “colesterolo cattivo” o LDL (acronimo anglosassone di lipoproteine a bassa densità) in modelli animali. L'approccio risulta sensibilmente meno costoso dei farmaci progettati per tenere sotto controllo il colesterolo alto, tra i principali fattori che innescano malattie cardiovascolari come l'infarto del miocardio e l'ictus.
Come Funziona il Vaccino?
Il preparato è progettato per colpire una proteina chiamata proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9), intimamente connessa col colesterolo cattivo. In parole semplici, il colesterolo LDL viene tenuto sotto controllo da recettori specifici presenti sulle cellule del fegato, ma quando c'è troppa PCSK9 circolante questi recettori funzionano meno e l'organismo perde la capacità di controllare il colesterolo con efficienza.
Il vaccino sperimentale dell'Università del New Mexico prende di mira proprio gli epitopi presenti all’interno del dominio di legame del recettore LDL (LDL-R) della proteina PCSK9, una parte fondamentale che una volta colpita determina la riduzione dei livelli circolanti. Funziona esattamente come tutti gli altri vaccini, dato che stimola il sistema immunitario a riconoscere l'antigene (nel caso specifico parti della proteina PCSK9) e ad attaccarlo.
Nei test condotti negli ultimi 10 anni su modelli murini (topi) e scimmie gli scienziati hanno dimostrato che il vaccino è stato in grado di abbattere del 30 percento i livelli di colesterolo alto, in modo analogo a quello di molti farmaci ampiamente prescritti.
Perché un Vaccino Invece dei Farmaci Esistenti?
Il motivo per cui si sta progettando un vaccino nonostante siano disponibili farmaci inibitori di PCSK9 molto efficaci (compresa una terapia con un anticorpo monoclonale che abbatte i livelli della proteina) è principalmente economico. Questi trattamenti sono infatti molto costosi, mentre il vaccino anti colesterolo arriverebbe a costare solo poche decine di dollari. Poiché vi è un numero enorme di persone affette da ipercolesterolemia in tutto il mondo un vaccino di questo tipo potrebbe essere diffuso più facilmente e prevenire un numero significativo di decessi ogni anno.
Inclisiran: Una Nuova Molecola per Abbassare il Colesterolo
L'Agenzia Italiana del Farmaco ha da poco approvato inclisiran, una nuova molecola capace di ridurre drasticamente i livelli di colesterolo grazie ad una iniezione ogni sei mesi.
Tra i vari attori della regolazione di questo processo c’è la proteina PCSK9. Ad inizio anni duemila si è scoperto che quando per un difetto genetico è prodotta in scarsa quantità, i livelli di colesterolo sono bassi. In particolare questa proteina è implicata nel trasporto e nella distruzione dei recettori che catturano il colesterolo.
Un'altra strategia utilizzata per "spegnere" PCSK9 è l'utilizzo di molecole capaci di "silenziare" l'mRNA che porta le informazioni utili alla produzione la proteina. Questo genere di farmaci appartiene alla categoria dell'RNA interference. Uno di essi è inclisiran, molecola sperimentata con successo tanto da avere l'approvazione di AIFA per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) e dislipidemia mista.
Il vantaggio di questo approccio è innanzitutto relativo all'efficacia: negli studi che hanno condotto all'approvazione inclisiran si è dimostrato utile nel ridurre i livelli di colesterolo in maniera maggiore rispetto alle statine o ad altri medicinali indicati per l’abbassamento dei lipidi nel sangue. In particolare, dopo un anno e tre mesi di assunzione, nei pazienti trattati con il nuovo farmaco il colesterolo LDL era sceso di oltre il 50% rispetto a quelli che avevano assunto il placebo. Il secondo è relativo alla somministrazione: dopo la prima iniezione, i pazienti ricevono la dose successiva dopo tre mesi e poi ogni sei mesi.
Inclisiran in Italia è indicato, in aggiunta alla dieta, in associazione a una statina o una statina con altre terapie ipolipemizzanti orali in pazienti non in grado di raggiungere gli obiettivi con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali una statina è controindicata.
Inclisiran: Come Funziona?
Entrando più nello specifico, inclisiran è un acido ribonucleico ipocolesterolemizzante, a doppio filamento, interferente breve (o siRNA dal'inglese small-interfering RNA) coniugato a un filamento senso con N-acetilgalattosammina triantennaria (GalNAc) allo scopo di favorirne la captazione da parte delle cellule epatiche. Una volta giunto negli epatociti, l'inclisiran è in grado di diminuire - mediante una marcata riduzione dei livelli di mRNA (RNA messaggero) necessari a produrla - la sintesi della PCSK9 di cui sopra.
Inclisiran è disponibile in forma di soluzione iniettabile in siringa preriempita. La somministrazione del farmaco deve essere fatta tramite iniezione sottocutanea nell'addome e sarà effettuata da un medico o comunque da un operatore sanitario. La dose raccomandata corrisponde a 284 mg di inclisiran da somministrare sotto pelle.
Prima di iniziare il trattamento con inclisiran il paziente dovrà seguire una dieta per abbassare il colesterolo ed è probabile che venga prescritta anche l'assunzione di una statina. La dieta dovrà essere continuata anche durante la terapia con inclisiran, così come l'eventuale trattamento con la statina.
Inclisiran: Efficacia e Aderenza alla Terapia
Una prospettiva di miglioramento viene dal nuovo farmaco a mRNA, disponibile in Italia da circa due anni, in ragione dei primi dati di efficacia real-life registrati da CHOLINET pubblicati on line sul Journal of the American College of Cardiology (JACC).
“Dopo 3 mesi dalla prima dose del farmaco e a seguito di una seconda somministrazione di Inclisiran, è stata raggiunta una riduzione media del colesterolo del 51% permettendo di ottenere livelli di colesterolo di 50 mg/dl, al di sotto del target stabilito dalle linee guida correnti.
“Ottimi risultati sono stati raggiunti nei soggetti ad alto rischio cardiovascolare che seguono una terapia combinata con statine o ezetimibe nei quali è stata osservta una riduzione di LDL al di sotto di 55 mg/dl, a 3 mesi, nel 71% dei casi e dell’83.2% a 9 mesi.
“L’aderenza alla terapia ha raggiunto quasi il 100% spiegabile sostanzialmente con la rarità di effetti collaterali rispetto alle statine e una modalità di somministrazione meno impegnativa, con iniezioni sottocutanee semestrali anziché una pillola al giorno”.
Effetti Collaterali e Precauzioni
L'inclisiran, così come qualsiasi altro principio attivo, può causare diversi effetti indesiderati, anche se non tutti i pazienti li manifestano o li manifestano nello stesso modo. Inclisiran verrà somministrato da un medico o da personale sanitario; il sovradosaggio è un'evenienza altamente improbabile ma che non si può escludere del tutto.
Non è noto se l'inclisiran venga o meno escreto nel latte materno e un potenziale rischio per i bambini non può quindi essere escluso. Nel caso fosse necessario iniziare il trattamento con inclisiran, il medico aiuterà la paziente decidere se interrompere l'allattamento al seno a favore dell'assunzione del farmaco o viceversa.
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