Tumore dell'Utero: Guida Completa al Protocollo di Risonanza Magnetica e Novità Fondamentali

Si tratta di un tumore che si sviluppa nell’utero, l’organo dell’apparato riproduttivo femminile deputato ad accogliere il feto in caso di gravidanza. L’utero ha la forma di un imbuto rovesciato ed è formato da due parti principali: il corpo, che costituisce la parte superiore, più larga, e il collo (o cervice), in diretto collegamento con la vagina, che costituisce la parte inferiore. Ciascuna di queste due porzioni è formata da diversi tipi di tessuto e di cellule con funzioni diverse.

Anatomia dell'Utero

Il corpo uterino è formato da uno strato di rivestimento interno, chiamato endometrio, costituito da cellule epiteliali e ghiandolari, e da uno strato più spesso, di rivestimento esterno, chiamato miometrio e formato da cellule muscolari. I cambiamenti ormonali che si verificano durante il ciclo mestruale influenzano notevolmente la struttura dell’endometrio. La parte più superficiale, mucosa, dapprima si inspessisce, per poter consentire l’eventuale annidamento dell’embrione in caso di concepimento. In caso questo non avvenga, la mucosa si sfalda e viene espulsa attraverso la vagina, sotto forma di flusso mestruale.

La cervice uterina, o collo uterino, costituisce la parte inferiore dell’utero e delimita il passaggio tra il corpo uterino e la vagina. La cervice è attraversata da un canale fusiforme che prende il nome di canale cervicale. Il canale cervicale è delimitato a sua volta dall’orifizio uterino interno (OUI) e dall’orifizio uterino esterno (OUE). A livello della cervice si inseriscono i parametri, ovvero delle strutture fibrose che ancorano l’utero alla parete ossea della pelvi. I parametri sono attraversati dalle arterie uterine e dall’uretere, cioè il tratto della via escretrice che unisce il rene alla vescica.

Diffusione e Tipologie

I tumori dell’endometrio rappresentano la quasi totalità dei tumori che colpiscono il corpo dell’utero e si collocano al quarto posto per frequenza tra i tumori più diagnosticati nelle donne (5,5 per cento circa di tutte le diagnosi di tumore nel sesso femminile). I nuovi casi all’anno in Italia sono circa 10.200, secondo i dati del rapporto “I numeri del cancro in Italia 2023” a cura di AIOM-AIRTUM. I tumori dell’endometrio colpiscono soprattutto le donne in età adulta dopo la menopausa, con un picco di incidenza superati i 50 anni di età. L’aumento delle diagnosi di questo tumore rispetto al passato è legato a un allungamento della vita media, a un cambiamento di abitudini e comportamenti (in particolare nella dieta, spesso troppo ricca di grassi animali). Inoltre, pazienti affette da carcinoma mammario in terapia ormonale con tamoxifene possono avere degli ispessimenti dell’endometrio, che in alcuni casi vanno valutati con ulteriori approfondimenti per escludere la possibilità di insorgenza di carcinoma.

Quasi tutti i tumori del corpo dell’utero hanno origine dalle cellule dell’endometrio e sono chiamati adenocarcinomi endometriali, in quanto interessano sia le cellule epiteliali sia le ghiandole che costituiscono questo tessuto. Quando invece il tumore si sviluppa a partire dalle cellule dello strato muscolare o connettivo dell’utero si parla di sarcomi uterini. Per quanto riguarda gli adenocarcinomi, ne esistono di diversi tipi e la maggior parte di essi (80 per cento circa) è rappresentata dai cosiddetti adenocarcinomi endometrioidi. Altre forme più rare e più aggressive sono il carcinoma sieroso, il carcinoma a cellule chiare, l’adenocarcinoma mucinoso, il carcinoma indifferenziato e il carcinosarcoma.

I sarcomi uterini, invece, possono essere suddivisi in due grandi categorie che racchiudono la maggior parte dei casi: i sarcomi endometriali stromali, che sono piuttosto rari e si sviluppano dal tessuto connettivo di supporto dell’endometrio, e i leiomiosarcomi uterini, che nascono nello strato muscolare o miometrio.

Classificazione Molecolare

Come riportato nel volume “I numeri del cancro in Italia 2023”, recentemente è stata introdotta anche una classificazione molecolare che permette di dividere i tumori dell’utero in 4 classi:

tumori POLE mutati (8 per cento circa dei tumori dell’utero; buona prognosi);
tumori con instabilità dei microsatelliti (MSI o MMRd; 28 per cento circa dei tumori dell’utero; prognosi intermedia);
tumori con caratteristiche molecolari aspecifiche (NSMP; 39 per cento circa; prognosi intermedia);
tumori con mutazione di p53 ed elevato numero di copie (p53 mut; 26 per cento circa; prognosi infausta).

Valutate nel loro insieme, le caratteristiche molecolari e cliniche permettono di stabilire le classi di rischio e il trattamento più adatto a ogni caso.

Fattori di Rischio

Per quanto riguarda il tumore dell’endometrio sono stati identificati diversi fattori di rischio e l’obesità sembra essere tra i principali. È ormai accertato che la presenza di spesso tessuto adiposo può provocare uno squilibrio nel rapporto tra estrogeni e progesterone, che è infatti comune nelle pazienti obese con eccesso di estrogeni (iperestrogenismo). Aumenta così il rischio di sviluppare questo tipo di tumore. Più in generale, tutte le condizioni che fanno crescere l’esposizione agli estrogeni, come un inizio precoce del ciclo mestruale, una menopausa tardiva e l’assenza di gravidanze, possono incrementare la probabilità di sviluppare tumori endometriali. Al contrario, l’utilizzo della pillola anticoncezionale, costituita da un dosaggio bilanciato di estrogeno e progesterone, rappresenta un fattore protettivo.

Ulteriori fattori di rischio sono l’età, in quanto è un tumore tipico delle pazienti al di sopra dei 50 anni, il diabete mellito e l’ipertensione, che aumentano di circa 3-4 volte il rischio di sviluppare il tumore rispetto alla popolazione generale. Anche la storia familiare può suggerire un aumentato rischio di tumore dell’endometrio. In particolare, la sindrome di Lynch, una malattia ereditaria legata anche all’aumento di probabilità di avere un tumore del colon-retto e altre neoplasie, porta a un notevole incremento del rischio di sviluppare un tumore dell’endometrio nel corso della vita (circa il 70 per cento contro il 3 per cento della popolazione generale).

Il fattore di rischio principale del tumore dell’endometrio è rappresentato da un’attività estrogenica non adeguatamente bilanciata dal progesterone: terapie ormonali a base di soli estrogeni come terapia sostitutiva per la menopausa, inizio precoce del ciclo mestruale (menarca precoce), una menopausa tardiva e assenza di gravidanze (nullaparità). Altri fattori di rischio sono l’età (maggiore a 50 anni), il diabete mellito, l’ipertensione arteriosa e l’obesità che aumentano sensibilmente il rischio di sviluppare il tumore.

Il tumore della cervice uterina è una malattia dovuta alla moltiplicazione incontrollata di alcune cellule situate a livello della giunzione squamo-colonnare che si trasformano in cellule maligne. Uso di contraccettivi orali, specialmente se prolungato nel tempo oltre le indicazioni del medico curante.

Il principale fattore di rischio per il cancro della cervice uterina è l’infezione da Papilloma Virus (HPV). Si stima che l’HPV sia responsabile di quasi il 100% dei tumori della cervice uterina. Secondo i dati dell’International HPV Reference Center, esistono più di 225 tipi di virus HPV identificati, di cui alcuni sono ad alto rischio di sviluppare cancro (genotipi oncogenici). La maggior parte delle infezioni diagnosticate è dovuta ai genotipi oncogeni ad alto rischio (HR-HPV) ovvero HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82. Nello specifico, i genotipi HPV 16 e 18 sono associati a circa il 70% di tutti i tumori cervicali in tutto il mondo, mentre i tipi 31, 33, 45, 52 e 58 causano un ulteriore 20%.

Sintomi

La maggior parte dei tumori dell’endometrio (90 per cento circa) si manifesta con sanguinamento vaginale anomalo, per esempio dopo la menopausa o in un momento diverso rispetto a quanto previsto con il flusso mestruale normale nelle donne in età fertile. Nell’80 per cento dei casi il sintomo si presenta quando il tumore è in stadio iniziale e ancora confinato all’utero. Il fatto che questo sintomo si presenti in genere già all’esordio della malattia fa in modo che l’80 per cento dei tumori dell’endometrio venga diagnosticato in fase iniziale e quindi quando è ancora confinato all’utero.

Altri sintomi, tipici soprattutto delle fasi più avanzate, includono perdite vaginali anomale maleodoranti, dolori nella zona pelvica o nella zona lombare, perdita di peso non legata a una dieta dimagrante, disturbi a urinare e alterazioni della funzione intestinale.

Il sintomo principale dei tumori endometriali è il sanguinamento vaginale anomalo che insorge in fase intermestruale (donne in età fertile) o dopo la menopausa.

Il tumore della cervice, almeno nelle fasi iniziali, è spesso asintomatico, per cui è importante eseguire controlli ginecologici ed esami annuali (come il Pap-test), che nella maggior parte dei casi permettono di diagnosticare questa malattia nella fase precoce del suo sviluppo. I sintomi, quando presenti, possono essere soggetti a differenti interpretazioni, poiché sono comuni a molte malattie dell’apparato genitale e si verificano, talvolta, anche in soggetti sani.

Perdite di sangue vaginale tra un ciclo mestruale e l’altro o in menopausa sono il sintomo tipico anche del tumore dell’endometrio.

Prevenzione

Non esistono strategie specifiche per la prevenzione del tumore dell’endometrio, ma ci sono alcuni piccoli accorgimenti che possono aiutare a ridurre il rischio. L’alimentazione e le terapie ormonali, per esempio, hanno un ruolo importante ed è per questo utile alla prevenzione seguire una dieta sana e ricca di fibre, mantenere il peso corporeo nella norma, svolgere regolare attività fisica e, nel caso di necessità di una terapia ormonale sostitutiva bilanciata, valutare assieme al ginecologo rischi e benefici, scegliendo il trattamento più adeguato alle proprie esigenze.

Diagnosi

Come per tutti i tumori, anche per il tumore dell’utero la diagnosi precoce è fondamentale. Uno dei primi esami da eseguire dopo una accurata anamnesi, durante la quale il medico raccoglie informazioni sulla storia clinica e sui sintomi della paziente, è l’ecografia transvaginale, che consente uno studio particolareggiato dell’endometrio. Grazie alla visita ginecologica, dopo aver raccolto accuratamente informazioni sulla storia clinica e sui sintomi della paziente, il medico può eseguire l’ecografia transvaginale che permette lo studio dell’endometrio.

Qualora l’ecografia rilevasse anomalie, si procede in genere con l’isteroscopia, che permette al medico una visualizzazione diretta dell’endometrio, grazie a una telecamera posizionata all’estremità di un sottile strumento, introdotto all’interno dell’organo attraverso il collo dell’utero. Questa procedura, che viene eseguita ambulatorialmente, oltre a una visione diretta dell’endometrio consente anche di prelevare piccoli campioni di tessuto (biopsia) da analizzare poi al microscopio. Nel caso di anomalie evidenziate dall’ecografia, si esegue in genere un’isteroscopia ambulatoriale per la visualizzazione diretta dell’endometrio con telecamera posta sull’estremità di un sottile strumento introdotto nell’utero tramite l’orifizio posto sulla cervice uterina.

Le ulteriori informazioni ottenute servono a pianificare i trattamenti a cui sottoporre la paziente in caso di diagnosi accertata di tumore. In tal caso potranno essere utilizzate anche diverse tecniche strumentali diagnostiche, come la risonanza magnetica (RM), la tomografia computerizzata (TC) o quella a emissione di positroni (PET). Una volta accertata la diagnosi, si procederà con approfondimenti strumentali quali Risonanza magnetica (RM), Tomografia computerizzata (TC) o Tomografia a emissione di positroni (PET) per valutare l’estensione della malattia e identificare il migliore approccio terapeutico.

Gli esiti degli esami sono utili a “stadiare” la malattia, ossia a valutarne l’estensione e a programmare in maniera specifica l’approccio terapeutico. In casi particolari potrebbe tornare utile anche il dosaggio nel sangue di un marcatore tumorale, il CA 125, il quale però dà indicazioni solo in caso di malattia estesa o per particolari tipi di tumore dell’endometrio.

Per la diagnosi di tumori dell’utero, il percorso prevede alcuni esami comuni e altri specifici per il tumore dell’endometrio e per il tumore della cervice uterina. In tutti i tumori ginecologici, la visita ginecologica e la valutazione accurata della storia clinica della donna sono fondamentali. In caso di sospetto per tumore della cervice, durante la visita ginecologica è importante anche un’attenta valutazione della pelvi che permette di valutare la dimensione, localizzazione e posizione del tumore, e il prelievo per il PAP-test e HPV-DNA.

Nel caso di sospetto per tumore dell’utero, durante la visita ginecologica viene effettuata l’ecografia transvaginale, con un piccola sonda inserita in vagina, che sfrutta le onde sonore per valutare e misurare l’epitelio che riveste la cavità interna dell’utero.

Esami Diagnostici Specifici

Pap test: consiste nel prelevare cellule della cervice uterina per la ricerca in laboratorio di anomalie cellulari (lesioni) pre cancerogene. Il Pap test è un esame che si esegue durante la visita ginecologica. Consiste nel prelevare cellule della cervice uterina e permette di individuare, nella maggior parte dei casi, le anomalie cellulari che precedono l’insorgenza del tumore.
HPV DNA Test: Si tratta di un esame di laboratorio che permette, nelle pazienti con segni di infezione da parte dell’HPV, riconosciuti durante il Pap test, di identificare il ceppo virale responsabile dell’infezione.
Colposcopia con biopsia: Questa procedura che prevede l’utilizzo di un colposcopio, uno strumento che permette di visualizzare la cervice e la vagina in modo ingrandito e ben illuminato. Serve ad identificare l’eventuale presenza di aree anomale, evidenziate grazie all’utilizzo di coloranti specifici (acido acetico e soluzione di Lugol).
Risonanza Magnetica delle pelvi: La Risonanza Magnetica è una metodica non invasiva che non utilizza radiazioni ionizzanti.
Tomografia assiale ad emissione di positroni (PET): È un esame che identifica le cellule tumorali in attività. Rappresenta il punto di arrivo delle diverse procedure diagnostiche.

Evoluzione e Stadiazione

Lo stadio del tumore dell’utero viene definito sulla base del sistema di classificazione FIGO (Federazione internazionale di ginecologia e ostetricia) o eventualmente di quello TNM, che si basano su tre caratteristiche principali: la diffusione della malattia (T), il coinvolgimento dei linfonodi (N) e la presenza di metastasi (M). Il tumore dell’endometrio e i sarcomi dell’utero, come altri tumori, possono essere classificati in 4 stadi:

Stadio I: il tumore è limitato al corpo dell’utero e non ha invaso cervice, linfonodi o altri siti a distanza.
Stadio II: il tumore ha invaso la cervice, ma non aree al di fuori dell’utero.
Stadio III: il tumore si è diffuso oltre l’utero, coinvolgendo altre strutture della regione pelvica e/o i linfonodi.
Stadio IV: il tumore ha raggiunto la vescica o l’intestino o ha dato metastasi a distanza, a livello degli organi.

Altri stadi sono:

Stadio 0 o carcinoma in situ: si parla di “stadio 0” quando le cellule tumorali sono identificate solo a livello dello strato più superficiale della cervice.
Stadio I: il “primo stadio” identifica i tumori limitati al collo dell’utero.
Stadio II: quando il tumore inizia ad invadere per continuità i tessuti più vicini si parla di “secondo stadio”.
Stadio III: se il tumore si estende ulteriormente si parla di “terzo stadio”.

Trattamenti

La chirurgia rappresenta il principale trattamento per i tumori del corpo dell’utero (inclusi i sarcomi e i carcinosarcomi) e consiste nell’isterectomia, ovvero nell’asportazione di utero e organi annessi (tube e ovaie). Inoltre si studiano i linfonodi sentinella, per via addominale nella maggior parte dei casi, in stadio iniziale con tecnica mini-invasiva (laparoscopica o robotica). In rari casi si può usare la via laparotomica per stadi più avanzati o la via vaginale in caso di pazienti anziane o con importanti comorbilità. La chirurgia è il trattamento principale del tumore dell’utero, eseguita con tecnica mini-invasiva (senza il taglio sull’addome), utilizzando l’approccio laparoscopico con eventuale ausilio del robot, e solo in pochi casi l’approccio è tradizionale con laparotomia, cioè il taglio sull’addome. La chirurgia robotica, in particolare, è indicata in pazienti e casi selezionati (donne con obesità media e severa) con l’obiettivo di ridurre i rischi operatori.

L’isterectomia è un intervento che implica la perdita della fertilità, dal momento che senza l’utero è impossibile portare a termine una gravidanza. Nel caso di rimozione delle ovaie, le donne ancora in età fertile andranno incontro a menopausa anticipata, con tutti i sintomi caratteristici quali vampate e sudorazioni notturne. Nel caso di malattia confinata all’utero (stadio iniziale e istotipo non aggressivo) è prevista l’isterectomia totale semplice. Per uno stadio di malattia più avanzato con estensione oltre l’utero, l’intervento (isterectomia radicale) prevede l’asportazione di tessuti contigui all’utero e della parte superiore della vagina in continuità alla cervice.

In base allo stadio di malattia e alla valutazione di eventuali fattori di rischio, la paziente potrà essere sottoposta a radioterapia o chemioterapia. Qualora si confermasse lo stadio precoce di malattia e non ci siano importanti fattori di rischio, come avviene nella maggior parte dei casi, la paziente sarà sottoposta a controlli inizialmente trimestrali, poi semestrali e in seguito annuali.

La radioterapia viene erogata tendenzialmente in 25 sedute con tecnica a intensità modulata per risparmiare i tessuti sani. Inoltre può essere associata alla chemioterapia ove indicato. Può essere successivamente seguita da un boost sequenziale sempre con tecnica a fasci esterni oppure con brachiterapia. La radioterapia è una tecnica che si basa sulla somministrazione di raggi ad alta energia in grado di attaccare le cellule tumorali. Ne esistono due tipi principali: la radioterapia a fasci esterni, nella quale la radiazione arriva da una fonte posta all'esterno della paziente, e la radioterapia interna o brachiterapia, che si basa invece sull’introduzione per via vaginale di piccoli “semini” radioattivi che rilasciano radiazioni dall’interno.

In alcuni casi (istotipi più aggressivi o stadi avanzati) saranno scelte una specifica terapia ormonale, che potrà essere somministrata in casi selezionati, oppure la chemioterapia. Questa è basata soprattutto sull’uso di farmaci come il cisplatino, il carboplatino, il paclitaxel e la doxorubicina, somministrati in diverse combinazioni per via endovenosa.

Radioterapia e/o chemioterapia rappresentano i principali trattamenti adiuvanti post chirurgici. Il loro utilizzo viene valutato in base allo stadio di malattia e all’analisi dei fattori di rischio, inclusi i più recenti parametri molecolari secondo le linee guida internazionali.

Alcuni trattamenti vengono considerati standard, cioè di utilizzo abituale, mentre altri sono oggetto di ricerca.

Interventi Chirurgici Specifici

Isterectomia radicale: prevede l’asportazione dell’utero (corpo e collo) assieme ai tessuti connettivi circostanti (parametri) e al colletto superiore della vagina. L’isterectomia radicale è spesso accompagnata dalla linfoadenectomia pelvica, una procedura che prevede l’asportazione del tessuto adiposo che circonda i vasi sanguigni della pelvi, dove sono contenuti i linfonodi. Durante questo intervento, inoltre, sulla base dei fattori di rischio e dell’età della donna, può essere utile asportare anche gli annessi (tube e ovaie).

Nuove Terapie

Negli ultimi anni sono stati sviluppati trattamenti specifici come le terapie a bersaglio molecolare e l’immunoterapia, con notevole beneficio anche per il tumore dell’endometrio, in particolare per le forme con deficit a carico di un sistema di riparo del DNA.

Ricerca Clinica

Una delle attività di Humanitas consiste nel disegnare e sviluppare protocolli di Ricerca clinica mediante l’utilizzo controllato di nuove molecole di diversa origine, come chemioterapici o terapie biologiche, non ancora approvate ufficialmente.

Studi Clinici

Studio osservazionale di coorte, retrospettivo-prospettico, multicentrico, mirato a raccogliere i dati mutazionali relativi all’analisi di Next-Generation-Sequencing (NGS) ed esplorarne la correlazione con gli outcomes clinici in pazienti affetti da neoplasie della sfera ginecologica.
Studio randomizzato di fase III che confronta chemioterapia vs dostarlimab in prima linea, in pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato/metastatico con deficit del sistema MMR.

Humanitas Cancer Center

Presso Humanitas Cancer Center la gestione delle pazienti affette da tumori del collo dell’utero coinvolge diversi specialisti, tra cui il chirurgico ginecologo oncologo, l’oncologo medico, il radioterapista, l’anatomopatologo, il radiologo.

In Humanitas Cancer Center è garantito un percorso di prevenzione, diagnosi e trattamento multidisciplinare e personalizzato sulla base delle caratteristiche biologiche e cliniche del tumore dell’utero, e sulle esigenze di ogni donna. Il percorso multidisciplinare si avvale della collaborazione ed esperienza di specialisti in ginecologia, chirurgia ginecologica, oncologia medica, radiologia, anatomia patologica, radioterapia e medicina nucleare. Un consulto multidisciplinare si svolge settimanalmente, permettendo a tutti i medici specialisti e alle figure professionali coinvolte, di discutere singolarmente ciascun caso di tumore dell’utero, comprese le caratteristiche della donna, al fine di personalizzare il più possibile il trattamento per ogni paziente. Già a partire dal momento della diagnosi di tumore dell’utero, è di fondamentale importanza il ruolo della case manager, l’infermiera punto di riferimento della donna lungo tutto il percorso di trattamento.

Referente della terapia chirurgica è il Dott.