Troponina ad Alta Sensibilità: Scopri le Linee Guida Essenziali e Come Interpretare i Risultati

Il dolore toracico è una delle cause più frequenti di accesso in Pronto Soccorso (PS), e può essere la manifestazione clinica di un ampio spettro di patologie, incluse condizioni “tempo-dipendenti” come la Sindrome Coronarica Acuta (SCA). Il medico di PS ha il compito estremamente delicato di gestire pazienti con dolore toracico e definirne correttamente l’inquadramento diagnostico; pertanto, ha necessità di fare una diagnosi differenziale, dal momento che il dolore toracico può essere causato da un insieme di cause non cardiache, sia vascolari sia non vascolari, ad esempio polmonari, neurologiche, osteoarticolari, gastrointestinali e psicologiche.

Le cause cardiovascolari includono la sindrome coronarica acuta (SCA), l’angina instabile, la dissezione aortica acuta, la pericardite acuta e l’insufficienza cardiaca. Riconosciamo anche eziologie polmonari (polmonite, embolia polmonare, pneumotorace), gastrointestinali (malattia da reflusso gastro-esofageo [MRGE], perforazione gastrointestinale), psicologiche (stato ansioso, disturbo di panico), e disturbi muscolo-scheletrici (dolore della parete toracica, costo-condrite).

La prima azione da compiere di fronte ad un accesso in PS per dolore toracico è identificare condizioni pericolose per la vita che possano essere di origine cardiovascolare (SCA, dissezione aortica ed embolia polmonare) e non-cardiovascolare (rottura esofagea, pneumotorace iperteso).

Il Ruolo della Troponina ad Alta Sensibilità (hsTn)

I biomarcatori cardiaci sono una componente essenziale dei criteri utilizzati per stabilire la diagnosi di IMA. La troponina (I o T) ha una cardio-specificità assoluta e una sensibilità altra per ischemia del miocardio, grazie ai test con anticorpi specifici (immunoassay) che ne identificano solo l’isoforma cardiaca.

Le troponine cardiache sono proteine regolatorie che controllano l’interazione calcio-mediata tra actina e miosina, che risulta nella contrazione e rilassamento dei muscoli striati. Pertanto, le troponine cardiache sono altamente sensibili e specifiche nel rilevare la necrosi miocardica, e sono biomarcatori di prima scelta per la diagnosi differenziale di SCA secondo le più recenti linee guida ESC del 2020.

Enzimi di natura proteica presenti nel tessuto muscolare striato scheletrico e in quello liscio cardiaco, le troponine sono un gruppo di proteine coinvolte nella regolazione della contrazione muscolare che permette il movimento. Esse controllano l'interazione calcio mediata di actina e miosina (miofibrille muscolari). Le troponine sono classificate in tre subunità molecolari: TnC (Troponina C), TnT (Troponina T) e TnI (Troponina I). La troponina C si lega agli ioni calcio. La troponina T si lega alla tropomiosina. Mentre la troponina TnC è espressa sia dal muscolo cardiaco che da quello scheletrico, la TnI e la TnT sono troponine cardiache specifiche del cuore.

Nella cellula muscolare (cardiomiocita) le troponine si trovano prevalentemente in forma legata, il cosiddetto complesso troponinico. Esse vengono rilasciate nel sangue da parte del tessuto miocardico soltanto in seguito a determinati eventi o insulti che causano un danno cardiaco o un'importante sofferenza del cuore. Raggiunto il picco dopo 4-24 ore, rimangono elevate per 1-3 settimane. La Troponina T ha una concentrazione plasmatica normale di 0,2 mg/l. Il valore normale di riferimento per la Troponina I è di 0,1 mg/l. Valori di troponina inferiore al range cut-off del laboratorio di analisi sono considerati fisiologici. Poiché le due troponine sono markers molto sensibili, il loro rialzo è suscettibile anche a sforzi fisici intensi soprattutto in soggetti molto muscolosi.

Un primo aspetto di novità riguarda la diagnosi: all’algoritmo di dosaggio della Troponina ad alta sensibilità (hsTn) al tempo 0 e a un’ora di distanza (algoritmo 0/1 ore) e a quello 0/3 ore (quest’ultimo retrocesso da classe di raccomandazione I a classe IIa) si aggiunge, per i test validati, l’algoritmo 0/2 ore. Le soglie della hsTn sono elaborate per garantire un elevato valore predittivo negativo, pari al 99%. Il valore della hsTn deve essere valutato anche in ottica quantitativa assoluta, dal momento che all’aumentare del valore aumenta anche la probabilità della diagnosi di infarto miocardico; inoltre, soprattutto per la Troponina T, il valore si correla anche alla prognosi.

Al momento, il limite dei metodi di ricerca delle troponine ad alta sensibilità è la possibile rilevazione di ampie aree di “positività biochimica” che può non essere sempre dovuta con certezza ad un contesto di ischemia miocardica. L’aumentata sensibilità del test, infatti, causa inevitabilmente una ridotta specificità per ischemia miocardica, quindi le troponine sono rilevabili anche in un ampio insieme di condizioni non ischemiche, acute e croniche, cardiache ed extra-cardiache, come pericardite, miocardite, sindrome di Takotsubo, tachiaritmie, scompenso cardiaco, embolia polmonare, ictus e sepsi.

Approccio Multimarker: Integrazione con suPAR e IL-6

Recentemente è stata evidenziata l’importanza dei processi infiammatori e del danno endoteliale nella patologia cardiovascolare; di conseguenza ci si è focalizzati sui nuovi biomarcatori, con un approccio “multimarker” in cui i vantaggi offerti da ciascun marcatore sono combinati, in modo da dare al problema clinico una soluzione ottimale.

Lo studio mirava a valutare l'utilità di un approccio multimarker, combinando l'utilizzo di IL-6 e suPAR con la determinazione di hsTnI, nel percorso diagnostico e nella stratificazione precoce del rischio nei pazienti con dolore toracico in PS. L'obiettivo primario dello studio era vagliare IL-6 e suPAR combinati con hsTnI (misurata a tempo 0-1 ora) in PS, valutando qualora l'approccio multi marker potesse essere utile nel migliorare l'accuratezza diagnostica o prognostica, specialmente in quei pazienti privi di una diagnosi definita.

suPAR

suPAR è la forma solubile di uPAR, il recettore di membrana dell’attivatore del plasminogeno di tipo urinario o urochinasi (uPA), ed è rilasciato dalla membrana plasmatica tramite clivaggio dall’ancora Glicosil-Fosfatidil-Inositolo in risposta a stimoli infiammatori, a prescindere dalla causa sottostante. Pertanto, i livelli sierici di suPAR sono strettamente correlati all’attivazione immune e infiammatoria, e nel contesto di patologia cardiovascolare, il suPAR è emerso come un biomarcatore molto promettente in quanto indicatore prognostico.

IL-6

IL-6 è un’interleuchina multifunzionale, che agisce in maniera sia pro-infiammatoria, sia anti-infiammatoria. In condizioni normali, i livelli di IL-6 circolante sono inferiori a 4.4 ng/L, e mantengono l’omeostati organo/cellulare; durante gli stati infiammatori questi livelli possono aumentare anche di 1000 volte.

A livello cardiaco, molti studi hanno rilevato livelli elevati di IL-6 in prossimità di un’area infartuata; in tale circostanza, questa citochina è prodotta sia da cardiomiociti e fibroblasti, sia dalle cellule infiammatorie, ed ha dimostrato di avere un ruolo cardioprotettivo. In effetti, sembra che IL-6 sia coinvolta nella riduzione della contrattilità miocardica tramite l'induzione dell'espressione di NO-sintasi, mentre la cardiotropina 1- una citochina che appartiene alla superfamiglia delle IL-6- sembra capace di attivare processi anti-apoptotici e ipertrofizzanti nel cuore.

Risultati dello Studio

Lo studio è uno studio pilota prospettico, osservazionale e monocentrico. 258 pazienti sono stati arruolati in seguito al loro accesso in PS con dolore toracico tipico, previo consenso informato. Su ogni paziente sono stati eseguiti test diagnostici alla ricerca dei biomarcatori IL-6 e suPAR, ai tempi 0-1h, in aggiunta ai test di routine eseguiti normalmente in PS, tra cui ritroviamo la hsTnI (0-1h) (TNIH kit Siemens).

I risultati confermano che il gruppo di pazienti che presentavano hsTnI superiore al cut-off ischemico cardiaco e/o con un’escursione superiore al 20% tra la prima e la seconda determinazione erano meritevoli di rapidi approfondimenti diagnostici e terapeutici, in quanto è maggiore la probabilità che gli eventi che li affliggono siano di natura cardio-ischemica.

Nel gruppo con una hsTnI intermedia (>6ng/mL <47/57 ng/mL), anche detta “ZONA GRIGIA”, se il suPAR è < 3ng/ml (16 pazienti, 5F e 11M), non ci sono differenze con i controlli sani (101 pazienti, 48F e 53M) se IL-6 ha valori normali. I pazienti di quest’ultimo gruppo possono essere dimessi in sicurezza a domicilio; anche il follow-up conferma l’assenza di eventi avversi a 6 mesi.
In maniera simile, pazienti con hsTnI < 6ng/L e suPAR< 3 ng/mL non avranno bisogno di ulteriori procedure diagnostiche in PS (76 pazienti, 36F e 40M).
Al contrario, il gruppo di pazienti con valori intermedi di hsTnI, suPAR > 3ng/ml (62 pazienti, 26F e 36M), necessitano l’ospedalizzazione ed ulteriori approfondimenti diagnostici, come dimostrato dal follow-up che associa a sST-2 una particolare funzione prognostica, dal momento che tutti i pazienti con valori di sST-2 >110 ng/ml sono morti (4 pazienti, 1F e 3M).
Un ulteriore gruppo è rappresentato dai pazienti con hsTnI intermedia e IL-6 > 4.4 ng/L (29 pazienti, 12F e 17M) in cui l’elevazione di IL-6 suggerisce la presenza di un’infiammazione acuta che può anche coinvolgere cause extra-cardiache; pertanto, questi pazienti sono suscettibili di ulteriori indagini diagnostiche.
Infine, è necessario un approccio individualizzato nei pazienti che presentano hsTnI intermedie e suPAR > 3.0 ng/mL (62 pazienti, 26F e 36M). Quest’ultimo gruppo (hsTnI intermedia e suPAR positivo) si comporta in maniera simile a coloro nei quali si riscontra un incremento inferiore al 20% tra la prima e seconda determinazione di hsTnI, anche detta hsTnI “cronica” (12 pazienti, 6F e 6M), che necessitano di un approccio individuale, ponderato sul singolo paziente.

Score di Rischio

La valutazione e inquadramento del dolore toracico in PS continua ad essere uno degli argomenti più attuali e caldi della discussione nel PS, sia perché è uno dei sintomi più comunemente incontrati nel PS, sia perché è associato a condizioni potenzialmente letali. Per questa ragione, sono stati sviluppati numerosi scores clinici riguardo questo tema così interessante.

Uno score molto usato è il Chest Pain Score, che consiste in 7 parametri (localizzazione, irradiazione, carattere, severità, sintomi associati, comportamenti che lo modificano, pregressa storia di angina da sforzo), ed è molto utile per discriminare i pazienti con dolore toracico in cui si sospetta malattia coronarica (pazienti con punteggio uguale o superiore a 6).

Il medico di emergenza-urgenza, oltre al corretto inquadramento diagnostico di questi pazienti, si confronta con la complessa sfida di stratificare coloro che accedono per dolore toracico cardiogeno in modo da discriminare chi può essere dimesso da chi necessita di ulteriori approfondimenti diagnostici. Proprio per questo motivo, sono stati studiati molti scores di natura prognostica, di cui i più usati sono gli scores HEART, TIMI e GRACE.

Lo score HEART consiste in 5 parametri (Storia, ECG, Età, Fattori di rischio, Troponina), e permette di dividere i pazienti in 3 classi di rischio: basso (0-3), con un rischio di eventi avversi pari al 2.5%, intermedio (4-9), con un rischio di eventi avversi pari al 20.3%, e alto (più di 7 punti), con un rischio di eventi avversi pari al 72.7%.
Un altro score del rischio è il GRACE Risk Model, che coinvolge nove parametri: età, storia di infarto miocardico, storia di scompenso cardiaco, frequenza cardiaca a riposo, pressione arteriosa sistolica, sottoslivellamento del tratto ST, concentrazione di creatinina sierica inziale, biomarcatori cardiaci sierici elevate, ed attuazione di PCI intraospedaliero.
Lo score TIMI, d’altro canto, considera sette parametri (età>65, pregressa stenosi>50%, fattori di rischio cardiaci, utilizzo di aspirina, eventi anginosi ogni 24 ore, deviazione del tratto ST, biomarcatori elevati).

Novità Terapeutiche

Molte le novità per quanto riguarda la terapia antitrombotica. Sulla base dell’esito del trial ISAR-REACT 5, il Prasugrel dovrebbe ora essere considerato l’inibitore P2Y12 di scelta nei pazienti che vengono sottoposti a rivascolarizzazione coronarica percutanea (PCI). Contestualmente, è ora controindicato (classe III) il pre-trattamento con inibitori P2Y12 nei pazienti per i quali è pianificata una strategia di rivascolarizzazione precoce, ovvero entro le 24 ore. Resta invece come opzione, ma in classe IIb, il pre-trattamento per i pazienti non candidati a rivascolarizzazione precoce, in assenza di criteri di elevato rischio emorragico.

Il timing della coronarografia, e conseguentemente della rivascolarizzazione, è una delle novità più rilevanti di queste linee guida. Pur essendo gli studi in merito non omogenei nelle loro conclusioni, per i pazienti ad alto rischio viene posta un’indicazione di classe I alla coronarografia entro 24 ore.

Importanti le precisazioni in relazione alla terapia antitrombotica a lungo termine dopo rivascolarizzazione percutanea: la duplice terapia antitrombotica protratta per oltre 1 anno ora dovrebbe essere considerata (classe IIa, in precedenza era in classe IIb) nei pazienti a elevato rischio trombotico privi di elementi di rischio di sanguinamento maggiore o in grado di mettere a repentaglio la vita.

Restando in tema di terapia antitrombotica, inoltre, deve essere citato il capitolo sulla gestione dei pazienti affetti da FA con elevato rischio di embolismo sistemico (CHA2DS2-VASc score ≥1 nell’uomo e ≥2 nella donna) sottoposti a rivascolarizzazione percutanea.

Per quanto riguarda i beta-bloccanti, sono raccomandati per i pazienti con FE <40% (classe I) e consigliati per tutti gli altri (IIa).

Tabella riassuntiva dei valori di hsTnI, suPAR e IL-6 e relative implicazioni cliniche:

hsTnI	suPAR	IL-6	Implicazioni Cliniche
Superiore al cut-off ischemico o escursione >20%	N/A	N/A	Rapidi approfondimenti diagnostici e terapeutici
Intermedia (>6ng/mL <47/57 ng/mL)	< 3ng/ml	Normale	Dimissione in sicurezza a domicilio
< 6ng/L	< 3 ng/mL	N/A	Nessuna ulteriore procedura diagnostica in PS
Intermedia	> 3ng/ml	N/A	Ospedalizzazione e ulteriori approfondimenti diagnostici
Intermedia	N/A	> 4.4 ng/L	Ulteriori indagini diagnostiche per possibile infiammazione extra-cardiaca
Intermedia	> 3.0 ng/mL	N/A	Approccio individualizzato